190997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizotiazolil- és benzizoxazolil-piperazin-származékok előállítására
1 190 997 2 A fentiekbetf említett tesztrendszerekben kapott eredmények alapján az (I) általános képletű vegyületeknek várhatóan jó antipszichotikus hatásuk van, ugyanis viszonylag erős hatást mutatnak a CAR-gátlási tesztben, orális (szájon át adagolva mért) EDj0-értékük kisebb, mint testsúlykilogrammonként 100 mg/kg, 3H-spiperon-dopamin receptorkötésí tesztrendszerben mérhető IC50-értékük kisebb, mint 1000 nanomól. A CAR-gátlási tesztrendszer és a spiperon-tesztrendszert úgy tekintjük, hogy az e vizsgálatokban kapott eredmények alapján megbízhatóan meg lehet jósolni egy adott vegyületnek emberen kifejtett antipszichotikus hatását. Ami a szelektív antipszichotikus hatást illeti, a jelen találmány szerint előnyös vegyületek szignifikáns hatást mutatnak a dopamin receptorkötési tesztben, és a katalepsziát kiváltó dózisoknál alacsonyabb dózisokban gátolják patkányokon a feltételes menekülési válaszreakciót (CAR). Ebben a tekintetben különösen előnyös a 8-{4-[4- (4,5-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion ; amely patkányokon a CAR-gátlást kiváltó dózis körülbelül nyolszorosában is csak kevéssé okoz katalepsziát, ez arra vall, hogy e vegyületnek várhatóan alig lesznek extrápiramidáljs mellékhatásai. Amint ezt a fentiekben említettük, a jelen találmány szerinti vegyületeknek pszichotróp hatásaik vannak, amelynek révén e vegyületeket neuroleptikus (antipszichotikus) szerekként használhatjuk. Az emlősöknek valamely (I) általános képletű vegyül, vagy valamely ilyen vegyület gyógyászatilag elfogadható, savaddíciós sóját testsúlykilogrammonként körülbelül 0,01 mg és 40 mg közötti, hatékony dózisban adjuk be. A jelen találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk orálisan (szájon át), rektálisan (a végbélen át) és parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), vagyis intramuszkulárisan (az izomba), intravénásán (a vénába) vagy szubkután (a bőr alá). Általában azt találtuk, hogy ha a jelen találmány szerinti vegyületet az előnyös úton, orálisan adagoljuk, akkor egy adott hatás kiváltásához több hatóanyagot kell beadnunk, mintha a hatóanyagot parenterálisan adagoljuk. A klinikai gyakorlatnak megfelelően a jelen találmány szerinti vegyületeket előnyösen olyan koncentrációban alkalmazzuk, amely már a kellő neuroleptikus (antipszichotikus) hatásokat kiváltja, de még nem okoz káros vagy nem-kívánatos mellékhatásokat.Gyógyászati célokra a jelen találmány szerinti vegyületeket általában gyógyászati készítmények formájában használjuk, amely készítmények valamely (I) általános képletű vegyületnek, vagy ilyen vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának az antipszichotikus hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét és valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. Előnyösen körülbelül 1 mg és 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket használunk, e készítmények a szokásos módon lehetnek kerek vagy szögletes tabletták, kapszulák, porok, vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok vagy vizes oldatok. Az előnyös orális készítmények a tabletták és a kapszulák, ezek a szokásos kísérőanyagokat tartalmazhatják, így például kötőanyagokat (például cukorszirupot, gumiarábikumot, zselatint, szorbitot, tragakanta-mézgát vagy polivinil-pirrolidont), töltőanyagokat (például laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicjnt), csúsztatószereket (például magnézium-sztereátot, talkumot, polietilén-glikolt vagy szilíciumdioxidot), szétesést elősegítő anyagokat (például keményítőt) és nedvesítőszereket (például nátriumlauril-szujfátot). A parenterális adagolásra szánt készítmények az (I) általános képletű vegyületeknek a szokásos vivőanyagokkal készített oldatai vagy szuszpenziói, például intravénás injekció céljaira vizes oldatokat, intramuszkuláris injekció céljaira pedig olajos szuszpenziókat alkalmazunk. Az ilyen, parenterális adagolásra alkalmas, megfelelően átlátszó és stabil készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy elkészítjük a hatóanyag 0,1% és 10% közötti koncentrációjú oldatát vízzel vagy valamely vivőanyaggal, például valamely többértékű alifás alkohollal, mint például glicerinnel, propilénglikollal vagy polietilén-glikolokkal vagy ezek keverékével. A polietilén-glikolok nem-illékony, általában cseppfolyós halmazállapotú anyagok keverékei, amelyek mind vízben, mind szerves folyadékokban oldódnak, és molekulasúlyuk körülbelül 200 és 1500 közé esik. Az előzőekben leírt vizsgálati módszerekkel vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek farmakológiái hatását, melyet az alábbiakban szemléltetünk a vizsgálatok jelölésénél : A = feltételes menekülési válaszreakció (CAR) ; B = katalepszia; C = dopamin receptor kötődés. Példa száma Vizsgálat Eredmény 3. A EDS0= 10,5 mg/kg B inaktív C IC50 = 8,47 nM 3. A EDS0= 10,9 mg/kg (hidroklo-B ED50 = 84,4 mg/kg rid) C nem vizsgáltuk 3. A nem vizsgáltuk (hidroklo-B nem vizsgáltuk rid-hidrát) C IC50= 78,0 nM 5. A ED50 = 27,5 mg/kg B nem vizsgáltuk C IC50 = 53,4 nM 12. A ED50 = 7,4 mg/kg B EDJ0= 16,4 mg/kg C IC50= 10,2 nM 4. A EDS0= 10,6 mg/kg B EDS0 = 68,2 mg/kg C IC50 = 27,3 nM 13. A EDS0 = 2,4 mg/kg B ED50 = 5,0 mg/kg C IC50 =2,03 nM 16. A ED50 = 23,2 mg/kg B ED50 = 50,0 mg/kg C IC50 = 940 nM 17. A ED50 = 26,0 mg/kg B nem vizsgáltuk C IC50= 59,0 nM 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
