190997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizotiazolil- és benzizoxazolil-piperazin-származékok előállítására
1 190 997 2 Példa száma Vizsgálat Eredmény 6. A ED50 = 8,3 mg/kg B ED50= 11,7 mg/kg C IC50 = 224 nM 14. A ED50 = 5,8 mg/kg B ED50 = 39,9 mg/kg C IC50 = 73,4 nM 15. A EDS0= 1 mg/kg B ED50 = 2,2 mg/kg C IC50 = 29,5 nM 2. A ED50= 16,9 mg/kg B inaktív C inaktív 1. A kissé aktív B nem vizsgáltuk C inaktív 8. A ED50 = 8,1 mg/kg B EDS0 = 21,5 mg/kg C IC50 = 78,4 nM 7. A EDS0= 11,6 mg/kg B EDS0 = 45,0 mg/kg C IC50 = 41,7 nM 10. A ED50 = 4,1 mg/kg B ED50= 15,2 mg/kg C IC50 = 23,0 nM 11. A ED50 = 35,2 mg/kg B nem vizsgáltuk C 1C50 = 48,6 nM 9. A ED50 = 24,3 mg/kg B nem vizsgáltuk C IC50 = 54,9 nM A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. I. példa 3-( Piperazin-1 -il) -4,5-benzizotiazol [(XI) képlet] 37,8 g (0,235 mól) 3-klór-4,5-benzizotiazol és 304,2 g (3,53 mól) piperazin elegyét argon atmoszférában, 20 órán át, 120 °C hőmérsékleten tartjuk egy zárt edényben. Utána az elegyet feloldjuk 2 1 vízben, és a vizes oldatot diklór-metánnal többször kirázzuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, az oldatlan részeket kiszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon viszkózus olaj formájában 24,4g (hozam: 47%) 3-(piperazin-l-il)-4,5- benzizotiazol szabad bázist kapunk. A szabad bázis egy mintáját úgy alakítjuk sósavas sóvá, hogy dietil-éterben etanolos sósav-oldattal kezeljük, majd a sót metanol és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon analitikailag tiszta 3- (piperazin-1 -il)-4,5-benzizotiazol-hidrogénkloridot kapunk, op. : 280 °C (bomlik). Analízis a CnHI3N3S.HCL képlet alapján: számított: C: 51,66; H: 5,52; N: 16,43%, talált: C: 51,34; H: 5,46; N: 16,16%. 2. példa 3-( Piperazin-1-il) -4,5-benzizoxazol [(XII) képlet] 19,6 g (0,128 mól) 3-klór-4,5-benzizoxazol és 110 g (1,28 mól) piperazin elegyét zárt edényben, 20 órán át 120 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet vízzel hígítjuk, és a vizes oldatot diklórmetánnal többször kirázzuk. A diklór-metános részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 21,2 g (hozam: 82%) 3-(piperazin- l-il)-4,5-benzizoxazol szabad bázist kapunk. A szabad bázis egy mintáját sósavas sóvá alakítjuk, és a sót metanol és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon analitikailag tiszta 3-(piperazin-1 -il)-4,5-benzizoxazol-hidrogénkloridot kapunk, op.: 326 °C (bomlik). Analízis a CUH13N30.HC1 képlet alapján: számított: C: 55,12; H: 5,89; N: 17,54%, talált: C: 55,25; H: 5,82; N: 17,53%. 3. példa 8- {4-[ 4-( 4,5-Benzizotiazol-3-il) -piperazin- 1-ilJ- butil}-8-azaspiro[ 4,5 ]dekán-7,9-dion [(la) képlet) A ) módszer 24,3 g (0,11 mól) 3-(piperazin-l-il)-4,5-benzizotiazol, 33,5 g (0,11 mól) 8-(4-bróm-butil)-8-azaspiro-[4.5] dekán-7,9-dion, 32,4 g (0,23 mól) vízmentes kálium-karbonát és 3,9 g (0,023 mól) kálium-jodid 1 1 acetonitrillel készült elegyét 20 órán át keverés közben forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk 350 ml kloroformban. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, lehűtjük és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt a szilárd terméket acetonitrilből, csontszénnel derítve átkristályosítjuk. Ily módon első generációként 25,1 g (op. : 120-124 °C), máso.dik generációként 6,0 g (op. : 123-126 °C) cím szerinti vegyület szabad bázist kapunk, tehát az összhozam 31,1 g (64%). E terméket acetonitrilből átkristályosítva analitikailag tiszta 8-{4-[4-(4,5-ben-zizotiazol-3-il)-piperazin-l-il]-butil}-8-azaspiro[4.5] dekán-7,9-diont kapunk, op. : 124-126 °C. Analízis a C24H32N402S képlet alapján : számított: C: 65,42; H: 7,32; N: 12,72%, talált: C: 65,45; H: 7,31; N: 12,75%. NMR-spektrum (CDC13): 1,60 (12H, m), 2,57 (4H, s), 2,62 (6H, m), 3,54 (4H, m), 3,79 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,81 (2H, m). 31 g szabad bázis forró izopropanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 12,3 ml 5,7 normál etanolos sósav-oldatot, az így kapott oldatot lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és csökkentett nyomáson, 80 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 29,6 g 8-{4-[4-[4,5-benzizotiazol-3-il)-piperazin-1 -il]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dionhidrogénkloridot kapunk, op. : 219-220 °C. Analízis a C24H32N402S.HC1 képlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
