190996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin E-1 vegyületek előállítására
1 190 996 2 hozzáadunk 1,96 ml (4,4mmól) 2,24 mólos pentános terc-butil-lítium oldatot, majd - 78 °C hőmérsékleten 80 percen át keverjük, az alkenil-lítium származék képzése végett. Egy másik berendezésben 1,0 ml (4,6mmól) hexametil-foszforsavtriamidot adunk 287 mg (2,2 mmól) l-pentinil-réz(I)-hez, és ezt az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az így kapott oldathoz 10 ml vízmentes étert teszünk, és - 78 °C-ra hűtjük. Ezt az oldatot a fentebb készített alkenil-lítium oldathoz adjuk, és az elegyet - 78 °C hőmérsékleten 15 percen át keverjük. E reakciót argonatmoszférában végezzük. Az így kapott oldathoz 425 mg (2,0 mmól) 4-tercbutil-dimetil-szilil-oxi-2-ciklopentenon és 10 ml vízmentes éter - 78 °C-ra hűtött oldatát adjuk, és a keveréket előbb 10 percen át - 78 °C-on, majd 10 percen át - 50 °C-on keverjük. Ezután az oldathoz 620 mg (2,4 mmól) 7-oxo-heptánsav terc-butildimetil-szilil-észter és 10 ml vízmentes éter - 50 °C- ra hűtött oldatát adjuk, és az elegyet - 40 °C és -50°C közötti hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd pH 4-re beállított, ecetsavból és nátriumacetátból álló pufferoldatba öntjük, és hexánnal extraháljuk. A kivonatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletet betöményítjük. így 850 mg hozammal, olajszerű formában kapjuk a címbeli vegyületet, Rf = 0,39 (kifejlesztés hexán és aceton 4 : 1 arányú elegyével). 2. hivatkozási példa 7-Hidroxi-prosztaglandin Ex ll,15-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)-éter előállítása 850 mg 1. hivatkozási példa szerint készített, olajszerű 7-hidroxi-prosztaglandin E, terc-butildimetil-szilil-észter-11,15-bisz(terc-butil-dimetilszilil)-éter és 30 ml éter elegyéhez 50 ml 1 pH értékű sósavat adunk, és az elegyet 20 percen át keverjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, a száritószert kiszűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva 524 mg (44%) hozammal kapjuk a címbeli vegyületet. Rr = 0,42 (kifejlesztés hexán és aceton 2 : 1 irányú elegyével). IR színkép (folyadékfilm, cm“1): 3450, 1726, 1708, 1252, 836. NMR színkép (CDC13, 8 ppm): 0-0,2 (m, 12H), 0,87 (s, 18H), 0,7-1,1 (m, 3H), 1,0-3,0 (m, 22H), 3.5- 3,9 (m, 1H), 3,8-4,4 (m, 2H), 5,3-5,7 (m, 2H), 5.5- 7,0 (m, 2H). 3. hivatkozási példa 7-Hidroxi-prosztaglandin Ex metil-észter-11,15-bisz- ( terc-butil-dimetil-szilil) - éter előállítása 1,16 g (3,15 mmól) (1E, 3S)-3-terc-butil-dimetilszilil-oxi-l-jód-l-oktént 10 ml száraz éterben oldunk, és az oldatot - 78 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 2,81 ml (6,3 mmól) 2,24 mólos terc-butil-lítium oldatot, és az elegyet -78°C-on 1,5 órán át keverjük, az alkenil-lítium származék képzése végett. Egy másik berendezésben 1,43 ml (0,45 mmól) hexametil-foszforsavtriamidot adunk 411 mg (3,15 mmól) l-pentinil-réz(I)-hez, és ezt az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át. Az így kapott oldathoz 10 ml száraz étert adunk, és hozzáadjuk a fentebb elkészített alkenil-lítium oldathoz. Az elegyet - 78 °C-on 15 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 637 mg (3,0 mmól) 4-terc-butil-dimetilszilil-oxi-2-ciklopentenon és 10 ml száraz éter - 78 °C-ra hűtött oldatát, és az így kapott elegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően hozzáadjuk 522 mg (3,3 mmól) metiI-7-oxo-heptanoát és 10 ml száraz éter - 78 °C-ra hűtött oldatát, és az így kapott elegyet 5 percen át - 78 °C-on, majd 70 percen át - 40 °C-on keverjük, és utána pH 4-re beállított acetát-pufferoldat és 50 ml hexán keverékébe öntjük, erélyes keverés közben. (A pufferoldatot 82 ml 0,2 mólos ecetsav és 18 ml 0,2 mólos vifces nátriumacetát oldatból készítjük.) A keverést 5 percen át folytatjuk, a szerves rétegét háromszor mossuk aramónium-klorid és vizes ammónia elegyével, utána háromszor vizes ammónium-klorid oldattal, majd telített, vizes konyhasóoldattal. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva a következő három izomért különítjük el. 1. izomér: 570 mg 7-hidroxi-prosztaglandin Et metil-észter-11,15-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)-éter Rf = 0,47 (kifejlesztés hexán és etilacetát 3 : 1 arányú elegyével) IR színkép (CHC13, cm"1): 3450, 1728, 1253, 833 NMR színkép (CDCI3, 8 ppm): 0,02 (m, 12H), 0,87 (s, 18H), 0,65-1,15 (m, 3H), 1,0-3,0 (m, 22H), 3,27 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,5-3,9 (m, 1H), 3,9-4,4 (m, 2H), 5,4-5,8 (m, 2H) 2. izomér : 45 mg hozammal az 1. izomér 7-epimérje Rr = 0,43 (kifejlesztés hexán és etilacetát 3 : 1 arányú elegyével) IR színkép (CHC13, cm“1): 3450, 1735, 1253, 908, 836 NMR színkép (CDC13, 8 ppm): 0-0,02 (m, 12H), 0,87 (s, 18H), 0,65-1,15 (m, 3H), 1,0-3,2 (m, 23H), 3.26 (s, 3H), 3,7-4,4 (m, 3H), 5,4-5,8 (m, 2H) 3. izomér: Rf = 0,46 (kifejlesztés hexán és etilacetát 3 : 1 arányú elegyével) IR színkép (CHC13, cm“1): 3450, 1730, 1251, 903 833 NMR színkép (CDC13, 8 ppm): 0-0,2 (m, 12H), 0,87 (s, 18H), 0,65-1,15 (m, 3H), 1,0-3,2 (m, 23H), 3.26 (s, 3H), 3,7-4,6 (m, 3H), 5,4-5,8 (m, 2H) Véleményünk szerint a 3. izomér az 1. izomér 8-epimétjének és a 2. izomér 8-epimérjének a keveréke. 1. példa (7S) és (7R)-7-hidroxi-5,6-dehidroprosztaglandin Ex metil-észter-11,15-bisz(terc-butil-dimetil-szilil) éter előállítása 1,88 g (5,10 mmól) l-jód-3-(terc-butil-dimetilszilil-oxi)-transz-l-oktént 150 ml térfogatú reakció-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
