190996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin E-1 vegyületek előállítására
1 190 996 2 (118) 18-oxa-PGE,; (120) 17,18,19,20-tetranor-16-ciklopentil-PGE, ; (122) 17,18,19,20-tetranor-16-ciklohexil-PGE,. A jártas szakember számára a fentiek alapján érthetővé válnak azon PGE, származékok, melyek karboxilcsoportja észterezett formában van jelen, és/vagy hidroxilcsoportjai védőcsoportot viselnek. A fentebb leírtak értelmében nyilvánvaló, hogy a találmányi eljárás segítségével PGE, származékok állíthatók elő ipari méretben, előnyös módon, magas hozamokkal, kevesebb lépésben, mint bármely eddig ismert, kémiai szintézisen alapuló eljárás útján. Amint már fentebb megállapítottuk, e találmány olyan 7-hidroxi-prosztaglandin E és A7-prosztaglandin E származékokat is ismertet, melyek új vegyületek, és felhasználhatók a találmány szerinti eljárás kiinduló anyagaiként vagy köztitermékeiként, vagy önmagukban is, mivel kiváló hatástani sajátságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti 7-hidroxi-prosztaglandin E vegyületek a (III)' általános képlettel foglalhatók össze - e képletben R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése adott esetben helyettesített, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített, öt- vagy hattagú cikloalkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R41 és R51 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyikük a hidroxilcsoport védelmére szolgáló, az előzőkben definiált csoportot jelent; A' jelentése pedig —CH^CH— vagy —C=C— csoport. A (III)' általános képletü PGE származékok magukban foglalják a természetes típusú (Ill)'-a, általános képletü 7-hidroxi-prosztaglandin E2 vegyületeket és ezek 5,6-dehidroszármazékait - e képletben R1, R2, R3, R4, R5 és A' jelentése a fentiekben meghatározott - továbbá a természetes típustól eltérő 7-hidroxi-prosztaglandin E2 vegyületeket, és ezek (III)'-a2 általános képletü 5,6-dehidroszármazékait-e képletben R1, R2, R3, R4, R5 és A'jelentése a fentiekben meghatározott. A (III)' általános képletü [beleértve a (Ill)'-a, és (III)'-a2 általános képletü] 7-hidroxi-prosztaglandin E vegyületek (7-hidroxi-prosztaglandin E2 vegyületek és ezek 5,6-dehidroszármazékai) egyrészt olyan 7-hidroxi-prosztaglandin E származékok, melyeket a (111)'-2 általános képlet ábrázol, és hidroxilcsoportjaik védőcsoportot hordoznak, másrészt a (III)'-l általános képletü 7-hidroxi-prosztaglandin E vegyületek, melyek hidroxilcsoportjai szabadok - a (III)'-1 általános képletben R1, R2, R3 és A' jelentése a fentiekben meghatározott. Azon (III)'-l általános képletü 7-hidroxi-prosztaglandin E származékokra, melyekben R1 jelentése hidrogénatom, példaként szolgálnak a fenti, (320)-tól (356)-ig terjedő vegyületek. A jártas szakember számára a fenti (320)-tól (356)-ig terjedő példákból könnyen érthetők a (III)' általános képletü [beleértve a (Ill)'-a,, (III)'-a2, (III)'-1 és (III)'-2 általános képletü] vegyületek jellegzetes példái. A találmány szerinti, új A7-prosztaglandin E vegyületek a fentebb már megadott (II) általános képlettel foglalhatók össze. A (II) általános képletü A7-prosztaglandin E származékok szintén magukban foglalják a természetes típusú (II)-a, általános képletü A7-prosztaglandin E vegyületeket - e képletben Ru, R2, R3, R41, R51 és A jelentése a fentiekben meghatározott - továbbá a természetes típustól eltérő (II)-a2 általános képletü A7-prosztaglandin E vegyületeket - e képletben R11, R2, R3, R41, R51 és A jelentése a fentiekben meghatározott. A (II) általános képletü [beleértve a (II)-a, és (II)-a2 általános képletü] A7-prosztaglandin E vegyületek egyrészt olyan (II)-1 általános képletü A7- prosztaglandin E származékok, melyek hidroxilcsoportjai szabadok (védőcsoportot nem viselnek) -e képletben R", R2, R3 és A jelentése a fentiekben meghatározott - másrészt olyan (II)-2 általános képletü A7-prosztaglandin E származékok - ez utóbbi képletben R11, R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fentiekben meghatározott - melyek hidroxilcsoportjai védett formában vannak. A (II) általános képletü [beleértve a (II)-a,, (II)a2, (II)-1 és (II)-2 általános képletü] A7-prosztaglandin E vegyületek közül előnyösek azon származékok, melyek képletében R2 jelentése adott esetben szubsztituált, 5-8 szénatomos alkilcsoport vagy öt- vagy hattagú, adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport; előnyösek továbbá azon származékok, melyek képletében R11 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport. A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek a (II)-1' általános képletü A7-prosztaglandin E származékok - e képletben R2, R3 és A jelentése a fentiekben meghatározott; R13 jelentése pedig hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport. Az olyan (II)-1 általános képletü A7-prosztaglandin E vegyületekre, melyek képletében R11 jelentése hidrogénatom, továbbá az olyan (II)-1' általános képletü A7-prosztaglandin E származékokra, melyek képletében R13 jelentése hidrogénatom, példaként szolgálnak a fentebb már említett, (200)-tól (280)-ig terjedő vegyületek. A jártas szakember számára a fentebb említett (200)-tól (280)-ig terjedő, találmány szerinti példákból világosan megérthetők a (II) általános képletü [beleértve a (II)-a,, (II)-a2, (II)-1 és (II)-2 általános képletü] vegyületek jellegzetes példái. A találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük az alábbi kiviteli példákban. Az 54. és 55. példák bemutatják a találmány szerinti, új 7-hidroxiprosztaglandin E és A7-prosztaglandin E származékok farmakológiai hatásait. 1. hivatkozási példa 7-Hidroxi-prosztaglandin E1 terc-butil-dimetil-szilil-észter-11,15-bisz( tere-but ildimetil-szilil) -éter előállítása 810 mg (2,2 mmól) (1E, 3S)-3-terc-butil-dimetilszilil-oxi-l-jód-l-oktént 10 ml vízmentes éterben oldunk, és ezt az oldatot —78 °C-ra hűtjük, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
