190996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin E-1 vegyületek előállítására
1 190996 2 felelő vegyületek olyan példái, amelyekben a karboxilcsoportok észterformában vannak jelen, és/ vagy a hidroxilcsoportok védőcsoportot viselnek. A (II) általános képletű A7-prosztaglandin E vegyületek a találmány szerinti eljárás értelmében a prosztaglandin Ej származékok 7-hidroxi-prosztaglandin E vegyületekből történő előállításának fontos köztitermékei, továbbá önmagukban is kiváló farmakológiai hatásaik vannak. A találmány szerinti eljárás értelmében a következő lépésben a A7-prosztaglandin E származék a-láncban lévő szén-szén telítetlen kötését szelektív redukciónak vetjük alá. Az a-láncban lévő szénszén telítetlen kötés olyan szén-szén telítetlen kötést jelent, mely az a-láncban van jelen, megegyezésben a prosztaglandinok technológiájában általánosan elfogadott nomenklatúrával. A (II) általános képletben az a-lánc a ciklopentanongyűrű 2-helyzetében kötődik (a karbonilcsoport helyét vesszük 1-helyzetnek). Érthető tehát, hogy az e láncban lévő szén-szén kettős kötés a 7- és 8-helyzet közötti kettős kötés, és - amennyiben jelen van - az 5- és 6-helyzetű szénatomok közötti kettős vagy hármas kötés. Nyilvánvaló, hogy a „szelektív redukció” fogalom, vagy a megfelelő szóbeli kifejezés azt jelenti, hogy az a-láncban lévő szén-szén telítetlen kötést redukáljuk, viszont a ß-läncban lévő szén-szén kettős kötés, tehát a 13-helyzetben lévő kettős kötés nem redukálódik. A találmány szerinti eljárás értelmében a (II) általános képletű A7-prosztaglandin E származékok szelektív redukcióját előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy fémcinket, vagy fémcinket tartalmazó redukálószert használunk, vagy katalitikus redukciót végzünk Raney-nikkel katalizátor jelenlétében. Ha cinkfémet vagy fémes cinket tartalmazó redukálószert alkalmazunk, akkor a reakciót előnyösen valamilyen karbonsav, így például jégecet, propionsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében végezzük. A fémes cinket vagy a fémes cinket tartalmazó redukálószert körülbelül 1 móltól körülbelül 100 mólig terjedő mennyiségben használjuk, előnyösen körülbelül 5 móltól körülbelül 50 mólig terjedő mennyiségben, fémes cink formájában, minden egyes szén-szén közötti, telítetlen kötés redukciójára számítva (a hármas kötést két telítetlen Icötésnek számítjuk). Az alkalmazásra kerülő karbonsavat 1-20 mól mennyiségben, előnyösen 2-10 mól mennyiségben használjuk, 1 mól, a redukálószer-' ben lévő cinkfémre számítva. Kívánt módon a reakciót oldószer jelenlétében, igy például alkoholok, amilyen a metil-, etil-, izopropil- vagy butil-alkohol, továbbá ecetsav, dimetoxi-etán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy ezek keverékének jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös oldószerek az alkoholok, különösen az izopropil-alkohol. Ezzel szemben a Raney-nikkel jelenlétében végzett katalitikus redukciót hidrogénatmoszférában hajtjuk végre. A Raney-nikkel katalizátort 0,01-0,02 súlyrész mennyiségben alkalmazzuk, előnyösen 0,05-0,1 rész/súlyrész mennyiségben a A7-prosztaglandin E súlyrészére vonatkoztatva. A reakció tökéletesen és simán való kivitelezése céljából általában oldószert alkalmazunk. Az oldószerekre példaként megemlíthetjük az alkoholokat, például metil-, etil- és butil-alkoholt; étereket, így például dimetoxi-etánt és tetrahidrofuránt; továbbá dimetil-formamidot'és ezek keverékeit, Előnyös a metil-alkohol alkalmazása. A szelektív redukció a megfelelő prosztaglandin Ej származékhoz vezet, melynek a-Iáncában nincsen szén-szén telítetlen kötése. > Ezen túlmenően, a fentebb említett szelektív redukció során a 7- és 8-helyzetű szénatomok közötti kettős kötés sztereoszelektíven redukálódik úgy, hogy olyan termék képződik nagyobb mennyiségben, amelyben az a-lánc és ß-länc egymáshoz képest túlnyomórészt transz-helyzetben vannak. Ennek megfelelően, ha a fenti szelektív redukciót úgy hajtjuk végre, hogy az alább említett (Il)-aj képletű természetes eredetű A7-PGE származékokat (a ßlánc P-konfigurációjú, az —OR41 csoport pedig a-konfigurációjú), alkalmazzuk, - melyeket a (II) általános képlet magában foglal - akkor a megfelelő, természetes eredetű típushoz tartozó PGE, származékokat szelektív módon nyerjük. Kívánt esetben az így kapott PGE, származékot a reakciókeverékből elkülönítjük, és a fentiekben leírt módon a hidroxilcsoportok védőcsoportjait eltávolítjuk, és/vagy a —COOR11 csoportot - ha ebben R11 jelentése a hidrogénatomtól különböző - hidrolízissel karboxilcsoporttá alakítjuk. A PGE, a redukció véghezvitele után a reakciókeverékből elkülöníthető és tisztítható. Ez azonban végrehajtható a védőcsoportok eltávolítása után és/vagy a szokásos módon végrehajtott hidrolízis után is, például úgy, hogy extrakciót végzünk, a kivonatot vízzel mossuk, megszárítjuk, és kromatografáljuk. A találmányi eljárás értelmében ezen a módon az (I) általános képletű prosztaglandin E, vegyietekhez jutunk - e képletben R12 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott; R42 és R52 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyikük hidrogénatomot, tri(l—4 szénatomos alkil)-szilil- vagy 2-tetrahidropiranil-csoportot jelent. Az (I) általános képletű PGE, származékok ismert vegyületek. Az (I) általános képletben lévő R12, R2, R3, R42 és R52 jelentése megfelel sorrendben a (II) általános képletben szereplő RM, R2, R3, R41 és R51 jelentésének. Ennélfogva a fentebb említett példák adhatók meg példaként e csoportokban is. Az (I) általános PGE, vegyületekre a következő példákat soroljuk fel. (100) PGE,; (102) 16-metil-PGE,; (104) 16,16-dimetil-PGE, ; (106) 20-metil-PGE, ; (108) 17,20-dimetil-PGE, ; (110) 16,17,18,19,20-pentanor-15-ciklopentil- PGE, ; (112) 16,17,18,19,20-pentanor-15-ciklohexil- PGE,; (114) 15-metil-PGE, ; (116) 17,17,20-trimetil-PGE,; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
