190996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin E-1 vegyületek előállítására
1 190 996 2 melynek során a 7-hidroxi-prosztaglandin E vegyületet bázisos anyag jelenlétében reagáltatjuk egy szerves szulfonsav reakcióképes származékával, majd a kapott terméket bázisos anyaggal kezeljük, olyan A7-prosztagIandin E vegyülethez vezet, melynek kettős kötése a 7- és 8-helyzetü szénatom között helyezkedik el. Úgy gondoljuk, hogy ha olyan (III)—2 általános képletü 7-hidroxi-prosztaglandin E vegyületet alkalmazunk kiinduló anyagként, melyben R1 jelentése hidrogén, akkor a keletkező A7-prosztaglandin E a karboxilcsoportból és a szerves szulfonsavból felépülő kevert savanhidrid formájában van jelen. Ha más (LII)—2 általános képletü 7-hidroxi-prosztaglandin E vegyületeket alkalmazunk kiinduló anyagként, akkor a keletkező termékekben R1, R4 és R5 jelentése azonos marad a (III)—2 általános képlet szerinti jelentésükkel. A találmány szerinti eljárás értelmében a keletkező A7-prosztaglandin E származékot általában elkülönítjük a reakciókeverékből, és ezt követően, kivánt esetben a hidroxilcsoportok védőcsoportjait (R4, R5) eltávolítjuk, és/vagy, azon esetben, ha R1 jelentése a hidrogénatomtól különbözik, a —COOR1 csoportot hidrolízissel karboxilcsoporttá alakítjuk. A hidroxilcsoportok védőcsoportjait a következőként távolíthatjuk el. Ha ezek a védőcsoportok olyan csoportok, melyek az oxigénatomokkal acetálkötésben vannak, akkor a védőcsoportok könnyen eltávolíthatók olyan oldószerekben, mint például víz, tetrahidrofurán, dietil-éter, dioxán, aceton vagy acetonitril, katalizátorként például ecetsav, piridinium-p-toluolszulfonát vagy kationcserélő gyanta alkalmazásával. E reakciót általában — 20 °C-tól +80°C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük, 10 perctől 3 napig terjedő időtartammal. Az esetben, ha a védőcsoportok tri( 1—4 szénatomos alkil)-szilil-csoportok, a védöcsoportok eltávolíthatók ugyanazon hőmérsékleten, ugyanazon reakcióidővel, mint ahogyan előbb említettük, az előbb említett oldószerekben, ecetsav, hidrogén-fluorid, tetrabutil-ammóniumfluorid vagy cézium-fluorid, előnyösen ecetsav és hidrogén-fluorid jelenlétében. Az észtercsoport (azaz a —COOR1 csoport, melyben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) hidrolízise elérhető például úgy, hogy a A7-prosztaglandin E származékot - a védőcsoportok előzetes eltávolítása után vagy anélkül - valamilyen enzimmel, így például lipázzal kezeljük vízben vagy vizet tartalmazó oldószerben, 0 °C és 40 °C hőmérsékleti határok között, 10 perctől 24 óráig terjedő időn át. A fenti reakció eredményeként tehát egy (II) általános képletü A7-prosztaglandin E képződik - e képletben R” jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2, R3 és A jelentése a fentiekben meghatározott; továbbá R41 és R51 jelentése azonos vagy különböző, és mindegyikük hidrogénatomot vagy a hidroxilcsoport védelmére szolgáló, az előzőekben definiált védőcsoportot jelent. A (II) általános képletü A7-prosztaglandin E származékok új vegyületek. A (II) általános képletben R2, R3 és A jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és ezek példáiként szolgálhatnak az előzőkben példaként már emlitett vegyületek. A (II) általános képletben R", R41 és R51 megfelel az (I) általános képletben R1, R4, illetve R5 jelentésének, és ezek példáiként szolgálhatnak azon vegyületek, melyeket az előzőkben példaként már megadtunk, az (I) általános képletben R\ R4 és Rs jelentésével kapcsolatban. A hullámvonal, mely a 7-helyzetű szénatomot és A-t (a 6-helyzetben lévő szénatomot) a (II) képletben összeköti, azt jelenti, hogy a 7- és 8-helyzetű szénatomok közötti kettős kötés következtében a 6- és 7-helyzetü szénatomok kapcsolata lehet cisz (Z-forma) vagy transz (E-forma) vagy a cisz és transz keveréke a 8- és 9-helyzetű szénatom közötti kötéshez viszonyítva (a 9-helyzetű szénatom a karbonilcsoport szénatomja). A (II) általános képletü, új A7-prosztaglandin E vegyületek re a következő példákat adjuk meg. (200) A7-PGE,; (202) A7-16-metil-PGE,; (204) A7-16,16-dimetil-PGE, ; (206) A7-20-metil-PGE, ; (208) A7-17,20-dimetil-PGE, ; (210) A7-16,18,17,19,20-pentanor-15-ciklopentil-PGE, ; (212) A7-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciklohexil-PGE,; (214) A7-15-metil-PGE, ; (216) A7-17,17,20-trimetil-PGE, ; (218) A7-17,18,19,20-tetranor-16-cikIohexiIPGE,; (230) A7-PGE2; (232) A7-16-metil-PGE2; (234) A7-16,16-dimetil-PGE2 ; (236) A7-20-metil-PGE2 ; (238) A7-17,20-dimetil-PGE2 ; (240) A7-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciklopentil-PGE 2 ’ PGE2; (244) A7-15-metil-PGE2; (246) A7-17,17,20-trimetiI-PGE2 ; (248) A7-17,18,19,20-tetranor-16-ciklohexil-PGE2; (260) A7-5,6-dehidro-PGE2; (262) A7-5,6-dehidro-16-metil-PGE2 ; (264) A7-5,6-dehidro-16,16-dimetil-PGE2 ; (266) A7-5,6-dehidro-20-metil-PGE2 ; (268) A7-5,6,-dehidro-17,20-dimetil-PGE2 ; (270) A7-5,6-dehidro-16,17,18,19,20-pentanor- 15-ciklopentil-PGE2; (272) A7-5,6-dehidro-16,17,18,19,20-pentanor- 15-ciklohexil-PGE2 ; (274) A7-5,6-dehidro-l 5-metiI-PGE2 ; (276) A7-5,6-dehidro-17,17,20-trimetil-PGE2 ; (278) A7-5,6,-dehidro-18-oxa-PGE2; és (280) A7-5,6,-dehidro-17,18,19,20-tetranor-16- ciklopentil-PGE2. A fenti vegyületekben a karboxilcsoport és a hidroxilcsoportok szabadok. A járatos szakember számára könnyen érthetők és áttekinthetők a meg-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
