190996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin E-1 vegyületek előállítására
olszulfonsavanhidrid, trifluor-metánszulfonsav és benzolszulfonsav vegyes anhidridje, trifluor-metánszulfonsav és p-toluolszulfonsav vegyes anhidridje és a trifluor-metánszulfonsav 4-nitro-benzolszulfonsawal alkotott vegyes anhidridje. Ezek közül előnyös a metánszulfonsavanhidrid, trifluormetánszulfonsavanhidrid és p-toluolszulfonsavanhidrid alkalmazása. Bázisos anyagként előnyösen használhatók szerves aminok, elsősorban szerves, terciér aminok. . A szerves aminokra példaként szolgál a trimetilamin, trietil-amin, izopropil-dimetil-amin, diizopropil-ciklohexil-amin, diizopropil-etil-amin, piridin, 2,6-lutidin, 2,4,6-kollidin, 4-dimetil-aminopiridin, l,5-diaza-diciklo[4.3.0]non-5-én és az 1,4- diaza-biciklo[2.2.2]oktán. Ezek közül előnyös a trietil-amin, piridin, 2,6-lutidin és 4-dimetil-aminopiridin alkalmazása. A reakciót általában protonmentes, közömbös, szerves oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogéneket, amilyen például a diklór-metán, kloroform, széntetraklorid és 1,2-diklór-etán; továbbá étereket, amilyen például a dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán ; aromás szénhidrogéneket, amilyen például a benzol, toluol vagy xilol; alifás szénhidrogéneket, amilyen például a hexán, pentán vagy ciklohexán; észtereket, például etil-acetátot; dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot és hexametil-foszforamidot. Ezek közül előnyösen alkalmazhatjuk a halogénezett szénhidrogéneket. A fentebb említett reakció a (III)-2 általános képletű 7-hidroxi-prosztaglandin E 7-helyzetű hidroxilcsoportja és a szerves szulfonsav reakcióképes származéka között megy végbe, sztöchiometrikus szempontból tehát e két vegyület ekvimolekuláris arányban reagál egymással. E reakció azonban akkor is végbemegy, ha a kiinduló anyagok egyikét sztöchiometrikusan kisebb mennyiségben alkalmazzuk, mint a másik vegyületet. Megengedhető tehát ezeknek az anyagoknak ilyen arányban való alkalmazása. A gyakorlatban a (III)—2 általános képletű 7-hidroxi-prosztaglandin E egy móljára számítva mintegy 1-10 mól mennyiségű szerves szulfonsavszármazékot használunk. Általában feleslegben alkalmazzuk a szerves szulfonsav reakcióképes származékát akkor, ha a reakció sebessége csekély. A bázisos anyagot a szerves szulfonsav reakcióképes származékára vonatkoztatva legalább egy mól, előnyösen legalább két mól mennyiségben alkalmazzuk. A bázisos vegyület alkalmazható feleslegben, sőt például olyan nagy feleslegben is, hogy egyszersmind oldószerként is szolgál. A reakciót általában 0-100 °C, előnyösen 0-50 °C, különösen előnyösen 10-30 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció általában 0,5-10 óra alatt befejeződik. A reakció előrehaladását úgy ellenőrizhetjük, hogy a kiinduló anyagok elfogyását például vékonyréteg-kromatográfia segítségével követjük. A fentebb említett, első reakció eredményeként tehát 7-helyzetben szerves szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó PGE származék képződik, amely úgy jön létre, hogy a (III)—2 általános képletű 7-hidroxiprosztaglandin 7-helyzetű hidroxilcsoportja szerves szulfonil-oxi-csoporttá alakul át. Más szavakkal, a 7-(szerves szulfonil-oxi)-prosztaglandin E vegyületek általános részképlete (III)—2a - e képletben R jelentése ugyanaz, mint R6 jelentése a (IV) általános képletben, ha a reakcióhoz a (IV) általános képletű, szerves szulfonil-halogenidet használjuk ; illetve R jelentése ugyanaz, mint R7 vagy R8 jelentése az (V) általános képletben, ha a reakcióhoz az (V) általános képletű, szerves szulfonsavanhidridet alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás értelmében a 7-helyzetben szerves szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó PGE származékot ezt követően bázisos anyaggal kezeljük. Ennek eredményeként a 7-(szerves szulfonil-oxi)-prosztaglandin E származékból kilép egy megfelelő szerves szulfonsav (RS03H), és A7-prosztaglandin E származékká alakul át, melynek molekulájában a kettős kötés a 7- és 8-helyzetű szénatom között alakul ki. E második reakciót általában ugyanazon a hőmérsékleten, és ugyanazzal a bázisos vegyülettel végezhetjük, mint az első reakciót. A fentebb említett, találmány szerinti első és második reakciót végrehajthatjuk úgy, hogy a második reakciót az első reakció eredményeként kapott 7-(szerves szulfonil-oxi)-prosztaglandin E elkülönítése után valósítjuk meg; végezhetjük azonban úgy is, hogy a szulfonil-oxi-származék elkülönítése nélkül vitelezzük ki a második reakciót ugyanabban a reakcióelegyben, kívánt esetben úgy, hogy frissen, ismételten bázisos anyagot adunk a reakciókeverékhez. Különböző tényezők - ilyenek például : a bázisos anyag típusa, a reakció hőmérséklete vagy a szerves szulfonsav reákcióképes származékának típusa [tehát a képződő 7-(szerves szulfonil-oxi)-prosztaglandin E típusa] - döntik el, hogy az első reakcióban kapott szulfonil-oxi-származékot ugyanazon reakcióelegyben, vagy elkülönítés után alakítjuk át a második reakció során. így például, ha az első reakció során viszonylag gyengén bázisos anyagot alkalmazunk, akkor a képződő 7-(szerves szulfoniloxi)-prosztaglandin E felhalmazódhat a reakciókeverékben anélkül, hogy a második reakció számottevő mértékben lejátszódnék. Ez esetben az első reakció végbemenetele után a 7-(szerves szulfoniloxi)-prosztaglandín E a reakciókeverékből elkülöníthető, és így vethető alá a második reakciónak. E második reakciót természetesen végrehajtjuk az első reakcióban képződött szulfonil-oxi-származék elkülönítése nélkül is, például úgy, hogy a reakciókeveréket magasabb hőmérsékletre hevítjük, mint az első reakció hőmérséklete, vagy úgy, hogy újabb mennyiségű, olyan anyagot adunk hozzá, melynek bázisossága erősebb, mint az első reakcióban alkalmazott bázisos vegyületé. Másrészt, ha az első reakcióban erősen bázisos anyagot alkalmazunk, akkor az első reakció eredményeként képződő szulfonil-oxi-származék ugyanazon reakciókeverékben átalakulhat A7-prosztaglandin E származékká annak következtében, hogy a második reakció az első reakcióval egyidejűleg megy végbe. Az előbbiek értelmében az említett folyamat, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
