190995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-furil-3,4-dihidro-izokinolinok előállítására
1 190 995 2 J. 3-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil-amino-karboml]furán-4-karbonsav- ( n-propil )-amid A-változat 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 30 g 3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino-karbonil]furán-4-karbonsavat és 16,2 g N,N'-karbonildiimidazolt nedvesség kizárása mellett szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakciókeverékhez ezután 7 ml n-propil-amint adunk és további 4 órát keverjük szobahőmérsékleten. A reakció végbemenetele után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és egymás után hígított sósavval és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. Kitermelés 29,4 g (87%). B-változat 63 g 3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino-karbonil]-furán-4-karbonsav-etil-észtert és 120 ml (npropil)-amint autoklávban 24 órát 120 °C-on melegítünk. A reakciókeverékhez 300 ml etanolt adunk és forrási hőmérsékleten aktiv szénnel kezeljük. A reakcióelegyet lehűtjük, ezután leszívatjuk, majd bepároljuk és a maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Ha szükséges, előzetesen kovasavgél oszlopon (diklór-metán : metanol = = 100 : 1 - 10:2) tisztítjuk. Kitermelés 51 g (78%). A találmány szerinti előállításra vonatkozó példák I. példa 3-13,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolil-( l ) ]-furán-4-karbonsav-etU-észter 50 g 3-etoxi-karbonil-furán-4-karbonsav-[2-(3,4- dimetoxi-fenil)-etil]-amidot 120 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz 18 ml foszfor-oxikloridot adunk. A reakciókeveréket körülbelül 2 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. A reakciókeveréket ezután besűrítjük, a maradékot 200 ml metilén-kloridban felvesszük és jegesvíz és káliumkarbonát oldatba történő elkeveréssel meglúgosítjuk. A terméket ezután a szokásos módon dolgozzuk fel, metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, majd kovasavgél oszlopon (diklórmetán : metanol 100 : 1-100 : 2) tisztítjuk. Kitermelés 37,5 g (79%). Olvadáspontja 151-153 °C. 2. példa 3-f 3,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolil-( 1 ) ]-furán-4-karbonsav-hidrogénk lórid 15 g 3-[3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolil-(l)]furán-4-karbonsav-etil-észtert 50 ml etanolban oldunk az oldathoz 45 ml kálium-hidroxidot adunk és a keveréket 50 °C-on hidrolizáljuk. Körülbelül 60 perc eltelte után a hidrolizátumot semlegesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, a száraz maradékot elanolban felvesszük, alkoholos sósavat adunk hozzá és leszívatjuk. A szürletet besűrítjük és acetonból kristályosítjuk. A kristályos anyagot metanol és éter elegyéből, adott esetben aktívszén segítségével, átkristályosítjuk, így 13,6 g (88,4%) tiszta terméket kapunk. Olvadáspontja 212-214°C. 3. példa 3-f 3,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolil-( 1 ) J-furán-4-karbonsav-( n-propil)-amid A-változat 40 g 3-[(n-propil)-amino-karbonil]-furán-4-karbonsav-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amidot 400 ml acetonitrilben oldunk, és az oldatot 25 ml foszfor-oxi-kloriddal körülbelül 2 óra hosszat viszszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet ezután besűrítjük, a maradékot 200 ml metilén-kloridban vesszük fel, majd jegesvíz és kálium-karbonát oldatban történő elkeveréssel lúgosítjuk. A reakciókeveréket az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel és kovasavgél oszlopon (diklór-metán : metanol 100 : 1-100 : 2) tisztítjuk. A hidrogénklorid előállítása céljából a bázist a lehető legkevesebb etanolban oldjuk, majd az oldathoz etanolos sósavat adunk. A hidrogénkloridot ügy kristályosítjuk ki, hogy cseppenként vízmentes étert adunk az oldathoz. Kitermelés 24,1 g (57%). Olvadáspontja 199-205 °C (bomlik). B-változat 30,1 g 3-[3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolil(l)]-furán-4-karbonsavat 60 ml tionil-kloridban 40 percig visszafolyatással hevítünk. A felesleges tionil-kloridot ezután vákuumban eltávolítjuk, és a reakcióelegyet keverés közben 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 13 g n-propil-amin jéggel hűtött oldatához adagoljuk. A reakcióterméket körülbelül 1 óra múlva a szokásos módon dolgozzuk fel, kovasavgél oszlopon tisztítjuk és a hidrogénkloridot metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés 16,8 g (44,5%). Olvadáspontja 204-205 °C. C-változat 33,8 g 3-[3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolil(l)]-furán-4-karbonsavat és 17,2 g N,N'-karbonildiimidazolt visszafolyatási hőmérsékleten 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és 1 óra múlva 7 ml n-propil-amint adunk az oldathoz. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, s a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk; a maradékot kovasavgél oszlopon tisztítjuk és a hidrogénkloridot metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés 7,5 g (15%). Olvadáspontja 203-204 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
