190994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2,4-diklór-fenoxi)-3-(3,4-dimetoxi-béta-fenetil-amino)-2-propanol előállítására
1 190 994 2 f) 2,4-diklór-fenol és l-(3,4-dimetoxi-ß-fenetilazetidin-3-oI reagáltatása útján. Az eljárást célszerűen víz és oxigén kizárása mellett, bázikus vagy savas katalizátor, így nátriumvagy kálium-hidroxid, trietilamin vagy trifluorecetsav jelenlétében valósítjuk meg. Adott esetben a reagáltatást emelt hőfokon, előnyösen 120-250 'C-on oldószeres közegben végezzük. Alkalmas oldószerek például alkoholok, így benzilalkohol, vagy klórozott szénhidrogének, így klórbenzol. g) Védőcsoport lehasítása az (I) képletű vegyület oldalláncán lévő alkoholos hidroxilcsoportról. Alkalmas védőcsoportok például acetálcsoportok, így a tetrahidropiranilcsoport. A védőcsoportot előnyösen melegítés közben vizes vagy alkoholos alkálifém-hidroxid-oldattal vagy - főleg az acetálok esetében - savval, előnyösen sósavval hasítjuk le. Az a)-g) pontok alatt ismertetett eljárások kiindulási anyagai ismertek, illetve az irodalomból ismert eljárások segítségével előállíthatók. Az (I) képletű vegyületnek a —CH(OH) csoporton aszimmetrikus szénatomja van, ezért mind racemát, mind optikailag aktív anyag formájában fordulhat elő. Az optikai anfipódokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő, vagy optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazásával, vagy a szokásos segédsavakkal végzett rezolválás útján. A rezolváláshoz például a borkősav, a dibenzoil-borkősav, a mandulasav, a 3-bróm-kámfor-8-szulfonsav vagy a kámfor- 10-szulfonsav ( + )- vagy (-)-formáját használhatjuk fel. Az (I) képletű vegyületből önmagában ismert módon gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat készíthetünk. Alkalmas savak például a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, oxálsav, metánszulfonsav, tejsav, borkősav, almasav vagy maleinsav. Az (I) általános képletű vegyületből továbbá észtereket készíthetünk, például acilhalogenidekkel vagy acilanhidridekkel, például acetilkloriddal, ecetsavanhidriddel vagy butirilkloriddal végzett reagáltatás útján. Az (I) képletű vegyület állatkísérletekben meglepő módon a propranolol (Obsidan), talinolol (Cordanum), praktolol és Cl 775 néven ismert ß-receptor-blokkolók hatását felülmúlja. A vegyület'például ß-receptor-blokkolok esetén eddig nem ismert kombinációban két antianginás hatásmechanizmust egyesít :- a szív ßrreceptorainak blokkolása révén a szív oxigénfogyasztását csökkenti,- az adrenergén ß2-receptorok stimulációja révén a véredényeket tágítja, így a perifériás ér-ellenállást csökkenti és a szivet tehermentesíti. Patkányokon modellált szívinfarktus esetén [3, 6, illetve 12 mg/kg (I) képletű vegyület adagolása • 28 napon át, utána az A. coronaria sinistra ligatura; értékelési szempontok: CPK, GÖT, EKG- váítozások, relatív infarktsúly] az (I) képletű vegyület kivédő hatása mintegy duplája volt a propanolojénak. Az (I) képletű vegyület ßj-receptor-blokkoló hatása fajtól függő (izoproterenol-antagonizmus, Porpranolol= 100): (0 talinolol Patkány szívfrekvencia (egész állat) 240 60 kontrakcióra való képesség (izolált előkamra) 24 21 lipolizis (epiditymal-zsír) 220 96 Tengeri malac kontrakcióra való képesség (izolált előkamra) 76 80 Házinyúl bél-perisztaltika 100 35 A szívfrekvenciát és a kontrakcióra való képességet élő állatokon mérve macska és kutya esetén az (I) képletű vegyület csak fele olyan hatásos volt, mint a propranolol. Míg a propranolol a macskán és kutyán izoproteranollal előidézett vérnyomáscsökkentést a véredények ß2-receptorok blokkolása révén kompenzálja, az (I) képletű vegyület a ßadrenerg stimuláció révén az izoproterenol hatását fokozza. A vegyület ß2-adrenerg hatásán alapuló vazodilatáció az ismert ß-receptor-blokkolokkal összehasonlitva szokatlanul erős vérnyomáscsökkentő hatást okoz (spontán hipertenzív patkányokon mérve 10-szer erősebb, mint a propranololé). A gyógyászat szempontjából ig'en jelentős a légutak izomzatának adrenerg ß2-receptoraira kifejtett stimuláló hatás is. Ezt a hatást a kipreparált hörgőizmon ugyanúgy tudtuk kimutatni, mint élő állatokon. Az (I) képletű vegyület altatott, kutyán 0,1 mg/kg dózisban a légzésidő-volument az izoproterenolhoz hasonlóan fokozza, mig a propranolol - a bronchokonsztriktorikus hatása miatt - a légzésidő-volument csökkenti. A nem altatott tengerimalacon az (I) képletű vegyület 0,76 mg/kg dózisban az asztmát kiváltó hisztaminnal szembeni tolerancia-időt megkétszerezte (izoproterenol : ED50 = 0,04 mg/kg), míg 9,1 mg/kg propranolol - bronchokonsztriktorikus hatásának kifejezéseképpen - ezt az időt a felére csökkenti. Ezért a légutak obsztrukciós megbetegedéseiben szenvedő betegek esetén a nem-szelektív ß-receptor-blokkolok alkalmazása kontraindikált. Mint ahogy klinikai tapasztalatok mutatják, az említett betegeken még az úgynevezett kardio-szelektív ß-receptor-blokkólók, így praktolol, talinolol és Cl 775 alkalmazása is kockázatos, mert megfelelő dózisban, illetve legyengült szervezet esetén diszpnoét, illetve asztmás rohamot válthatnak ki. Tekintettel arra, hogy az (I) képletű vegyületnek ß2-adrenerg hatása van, előnyösen alkalmazható a légutak ellenállása fokozásának, illetve asztmaroham kiváltásának veszélye nélkül. Az (I) képletű vegyület emellet erős; és gyógyászatilag jelentős antiaritmiás hatást is mutat, amely a propranolol, talinolol, praktolol és a tachmalin néven ismert antiaritmikum hatását felülmúlja [ED50, az elektromos remegés-küszöb (Flimmern) fokozása tengeri malacon: (I) képletű vegyület: 0,22 mg/kg. propranolol = 1,4 mg/kg, talinolol = 0,31 mg/kg, tachmalin = 0,71 mg/kg]. Az új vegyületnek a központi idegrendszerre kifejtett hatása szintér jelentős; a tengerimalacon nikotinnal kiváltott tremor kivédésében az (I) képletű vegyület 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 56 60 65 3
