190994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2,4-diklór-fenoxi)-3-(3,4-dimetoxi-béta-fenetil-amino)-2-propanol előállítására
1 190 994 2 antiparkinson hatása mintegy azonos a trihexilfenidil (Parkopan) hatásával. Az új vegyidet toxicitása kisebb, mint a propranolol és talinolol toxicitása (i.p. adagolás egereken, LD50: (I) képletű vegyidet 141 mg/kg, propranolol 107 mg/kg, talinolol 96 mg/kg). Az új vegyület alkalmazási területe a már ismert ß-receptor-blokkólókéval egyezik, de a ß]-receptor-blokkolás és a ß2-receptor-serkentés eddig nem ismert kombinációnál fogva antianginás, kardioprotektív és antihipertenziv hatásai erősebbek, és ezen túlmenően az új hatóanyag a légutak obsztrukciós megbetegedéseiben szenvedő emberek esetén is alkalmazható. Az (I) képletű vegyület ezért az Angina pectoris, a szívinfarktus, a magas vérnyomás kezelésére, valamint a központi idegrendszer megbetegedéseinek (Parkinson féle kór, migrén, narkománia, pszichózisok stb.) kezelésére alkalmazható. Az új vegyület terápiás egyszeri dózisa intravénás adagolás esetén 1—20 mg, orális beadás esetén 10-100 mg. Az (I) képletű vegyületet a szokásos készítményekké alakíthatjuk (például tabletták, kapszulák, drazsék, porok, oldatok, emulziók, retard formák). A készítmények előállításához a gyógyszeriparban szokásos segédanyagokat és technológiákat alkalmazzuk. Az új vegyület előnyösen egyéb farmakoiógiailag hatásos anyagokkal kombináltan alkalmazható. Az ilyen kombinációkban alkalmas hatóanyagként az alábbiakat soroljuk fel: antianginás farmakonok, így propantriol-trinitrát, pentaeritritiltetranitrát és dipiridamol; szívglikozidok, igy digitoxin és digoxin; vérnyomáscsökkentők, így clonidin és dihidralazin, diuretikumok, például purosemid és hidroklorotiazid, valamint a központi idegrendszerre ható anyagok, például diazepám és lepinál. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük. 1. példa 5,1 g l-(2,4-diklór-fenoxi)-3-klór-propán-2-olt és 7,2 g 3,4-dimetoxi-ß-fenetil-amint 15 ml etil-acetátban feloldunk és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. A kivált 3,4-dimetoxi-ß-fenetil-amin-hidrokloridot leszívatjuk, a szűrletet vízzel extraháljuk és a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk. A bepárlással kapott maradékot feleslegben vett izopropanolos sósavban feloldjuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot éterrel mossuk és etil-acetát/etanol elegyéből átkristályosítjuk. 6,5 g (az elméleti hozam 74%-a) 1 -(2,4-diklör-fenoxi)-3-(3,4-dimetoxi-ß-fenetil-amino)propán-2-ol-hidrokloridot kapunk színtelen kristályok alakjában. Op. : 151-152 °C. 2. példa 21,9 g l-(2,4-diklór-fenoxi)-2,3-epoxi-propán 50 ml izopropanollal készített oldatához 18,1 g 3,4-dimetoxi-ß-fenetil-amin 50 ml izopropanollal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 10 órán át forraljuk. Az izopropanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot éterben oldjuk és az éteres oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Az l-(2,4-diklórfenoxi)-3-(3,4-dimetoxi-ß-fenetil-amino)-propän-2-olt színtelen bepárlási maradék alakjában nyerjük. A terméket etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen, finomkristályos port kapunk, amely 120-121 °C-on olvad. Hozam: 38 g (95%). 3. példa 5 g 3-(3,4-dimetoxi-ß-fenetil)-5-(2,4-dikl0r-fenoxi-metil)-oxazolid-2-on 20 ml metanollal készített oldatát 20 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után visszafolyató hütő alatt 3 órán át forraljuk. A metanolt ledesztilláljuk és a maradékot sósavval savanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A kivált l-(2,4-dikl0r-fenoxi)-3-(3,4-dimetoxi-ßfenetil-amino)-propán-2-olt leszívatjuk, etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítjuk. 2,8 g (az elméleti hozam 60%-a) terméket kapunk színtelen, finomkristályos por alakjában, amely 120-121 °C-on olvad. 4. példa 16,3 g 2,4-diklór-fenol és 4,0 g nátrium-hidroxid 300 ml etanollal készített oldatához 28,5 g 1,2-epoxi-3-(3,4-dimetoxi-ß-fenetil-amino)-propänt adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán keresztül forraljuk. Utána az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 80 ml kloroformban oldjuk, vízzel extraháljuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk. Leszűrés után az oldathoz dupla mennyiségű étert adunk, és száraz hidrogén-kloridot buborékoltatunk az oldaton át. A csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk és vizes etanolból átkristályosítjuk. 9,7 g (az elméleti hozam 22%-a) l-(2,4-diklór-fenoxi)-3-(3,4-dimetoxi-ß-fenetil-amino)-propän-2-ol-hidrokloridot kapunk színtelen, finornkristályos por alakjában, amely 151-152 °C-on olvad. 5. példa 16,3 g 2,4-diklór-fenol és 8,0 g nátrium-hidroxid 100 ml etanol és 20 ml víz elegyével készített oldatához 32,9 g l-klör-3-(3,4-dimetoxi-ß-fenetilamino)-propán-2-ol-hidrokloridot adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot a 2. példában megadott módon dolgozzuk fel. Az (I) képletű vegyület hozama 11,2 g (az elméleti hozam 28%-a). c 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 35 4
