190994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2,4-diklór-fenoxi)-3-(3,4-dimetoxi-béta-fenetil-amino)-2-propanol előállítására
1 190 994 2 A találmány tárgya eljárás a racém vagy optikailag új (I) képletű l-(2,4-diklór-fenoxi)-3-(3,4-dimetoxi-ß-fenetil-amino)-propän-2-ol, észtereinek és savaddíciós sóinak az előállítására. A vegyület andrenergén ,-receptorokat szelektíve blokkolja a ß2- receptorok egyidejű stimulálása mellett, továbbá antihiperintenzív, antiaritmikus, kardioprotektív hatása is van, a központi idegrendszerre szintén hat. Ezért a vegyület az Angina pectoris, a szívizom-infarktus, a magas vérnyomás, a szivaritmia, valamint hiperkinetikus szívszindróma, migrén, a Parkinson-kór, a hipertireozis stb. megelőzésére, és kezelésére alkalmazható. l-Fenoxi-3-alkil-amino-propán-2-ol-vegyületeket az irodalomban már számos helyen leírtak (2 259 489., 2 213 044. sz. NSZK-beli szabadalmi leírás, 45 360. sz. NDK-beli szabadalmi leírás, 783 086. sz. belga szabadalmi leírás, 6 813 616. sz. holland közzétett szabadalmi bejelentés, l 148 563. sz. brit szabadalmi leírás, 7 307 821. számú holland közzétett szabadalmi bejelentés, 93 349. sz. NDK-beli szabadalmi leírás, 1 078 852. sz. brit szabadalmi leírás, 746 107. sz. belga szabadalmi leírás). Az l-(2,5-diklór-fenoxi)-3-(3,4-dimetoxi-ß-fenetil-amino)-propän-2-ol ugyancsak ismert (52 053 829. sz. publikált japán szabadalmi bejelentés). Az utóbbinak a hatása azonban abban különbözik a találmány szerint előállított (I) képletű vegyülettől, hogy a gyógyászati alkalmazás szempontjából nagy jelentőséggel bíró ß2-receptor-serkentö hatás az ismert vegyület esetén nincs meg. A találmány célja az volt, hogy a gyógyszeripar számára olyan fenoxi-propanol-amin típusú ßandrenolitikus hatóanyagot nyújtson, amely több előnyös farmakológiai tulajdonságot eddig ismeretlen kombinációban egyesít. A találmány lényege az eddig ismeretlen (I) képletü vegyület előállítására szolgáló eljárás kidolgozásában, valamint a vegyület különleges, az eddig ismert ß-receptor-blokkolókétól eltérő farmakológiai tulajdonságainak kimutatásában van. Az (I) képletű vegyületet, illetve észtereit és savaddíciós sóit többféleképpen állíthajuk elő; a) l-(2,4-diklór-fenoxi)-3-klór-propán-2-ol és 3.4- dimetoxi-ß-fenetil-amin reagáltatása útján. A minél teljesebb reakció érdekében a reagáltatást bázis jelenlétében végezzük. Bázisként előnyösen a 3.4- dimetoxi-ß-fenetil-amin feleslegét, alkalmazzuk. Alkalmas bázisok, továbbá az alkálifém-hidroxidok, így kálium- és nátrium-hidroxid, az alkálifémkarbonátok, így kálium- és nátrium-karbonát, valamint tercier aminok, például trietil-amin és tripropil-amin. A reagáltatást előnyösen szerves oldószer jelenlétében végezzük. Alkalmas oldószerek példáiként az alábbiakat említjük: alkoholok, így etanol és izopropanol, éterek, például dioxán, ketonok, így aceton és metil-etil-keton, szénhidrogének, például benzol, toluol és xilol, klórozott szénhidrogének, például kloroform, szén-tetraklorid, tetraklór-etán. A reakcióidő és a hőmérséklet széles határokon belül variálható. Általában 20-200 °C- on reagáltatjuk a kiindulási anyagokat 1-48 órán keresztül. A terméket vagy szabad bázis alakjában, vagy savas kezelés után savaddíciós sóként izoláljuk. Előnyösen l mól halogénhidrinre 2 mól 3,4-dimetoxi-ß-fenetil-amint számítunk. A reaktánsokat izopropanolban oldjuk, visszafolyátó hűtő alkalmazásával az elegyet 16 órán át forraljuk, majd az izopropanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékból a terméket oldószerrel extraháljuk, előnyösen olyan oldószerrel, amelyben a keletkezett 3,4- dimetoxi-ß-fenetil-amin-hidroklorid nem oldódik. Alkalmas oldószerek például aceton és etil-acetát. Reakcióközegként vízzel alig vagy egyáltalán nem elegyedő oldószert, például kloroformot is használhatunk, ez esetben a képződött 3,4-dimetoxi-ßfenetil-amin-hidrokloridot vizes extrakcióval távolítjuk el a reakcíóelegyből. A reakcióelegyhez sósavas izopropanolt vagy sósavas étert adunk, vagy az elegyen keresztül vízmentes sósav-gázt vezetünk, és a terméket hidroklorid alakjában izoláljuk. b) l-(2,4-diklór-fenoxi)-2,3-epoxi-propán és 3,4- dimetoxi-ß-fenetil-amin reagáltatása. A reagáltatást adott esetben oldószerben és emelt hőmérsékleten végezzük. Általában 15-150 °C-on reagáltatjuk a komponenseket 15 perctől 48 óráig terjedő időn keresztül. Alkalmas oldószerek például: alkoholok, így metanol, etanol és izopropanol, éterek, így dioxán, ketonok, így aceton és metil-etil-keton, szénhidrogének, így benzol, toluol és xilol, valamint klórozott szénhidrogének, például kloroform, széntetraklorid és tetraklór-etán. A reaktánsokat általában ekvimoláris mennyiségben visszük reakcióba, bár az egyik vagy a másik komponens kis feleslege is alkalmazható. c) A 3-(3,4-dimetoxi-ß-fenetil)-5-(2,4-diklörfenoxi-metil)-oxazolid-2-on hidrolízise. Az oxazolidont előnyösen valamilyen alkálifémhidroxid-oldattal, így a nátrium- vagy a káliumhidroxid vizes oldatával hidroíizáljuk. Adott esetben szerves oldószert is adhatunk a reakcióelegyhez. Alkalmas oldószerek például az alkanolok, így etanol és metanol. d) 2,4-diklór-fenol és I,2-epoxi-3-(3,4-dimetoxiß-fenetil-amino)-propän vagy valamilyen 1-halogén-3-(3,4-dimetoxi^-fenetil-amino)-propán-2-ol, előnyösen az 1-klór-, illetve l-bróm-3-(3,4-dimetoxi-ß-fenetil-amino)-propün-2-ol reagáltatása útján. À reagáltatás során előnyösen valamilyen savmegkötőszert, például kálium- vagy nátriumhidroxidot alkalmazunk. Alternatív lehetőség, hogy kiindulási anyagként alkálifenolátot alkalmazunk. A reagáltatást adott esetben oldószer jelenlétében, emelt hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forráspontján végezhetjük. Alkalmas oldószer példáiként az alábbiakat soroljuk fel : alkanolok, így etanol és izopropanol, szénhidrogének, így benzol, toluol és xilol, valamint klórozott szénhidrogének, így kloroform, széntetraklorid és tetraklór-etán. e) l-(2,4-diklór-fenoxi)-3-amino-propán-2-ol és 3,4-dimetoxi-ß-fenetil-klorid reagáltatása útján. Az eljárás során előnyösen valamilyen savmegkötőszert, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk. A reagáltatást adott esetben emelt hőfokon és oldószer, például valamilyen alkanol, így etanol, n -propanol vagy izopropanol jelenlétében végezhetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
