190992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(hidroxil-fenil)-indol-származékok előállítására
1 190 992 2 vegyületet azután - például benzil-pinakol jelenlétében - valamely inert oldószerben hevítve IV általános képletű vegyületté alakítjuk át. A IV általánosfképletú Vegyületté való átalakítás egy másik lehetősége az alumíniummal, higany-diklorid és etanol jelenlétében, inert oldószerben végzett reduktív dimerizálás. Ezeket a reakciókat a 26. példában alkalmazott kiindulási anyagra megadottakkal analóg módon hajtjuk végre. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak gyógyszerkészítmények előállításához. A gyógyszerkészítmények, illetve gyógyszerek egy vagy több találmány szerinti vegyületet vagy ezek más gyógyszerészetileg hatásos anyagokkal alkotott keverékeit is tartalmazhatják. A gyógyszerkészítmények előállítására a szokásos gyógyszerészeti hordozó- és segédanyagok alkalmazhatók. A gyógyszerek enterálisan, parenterálisan, orálisan vagy perlingválisan alkalmazhatók. A beadás például tabletták, kapszulák, pilulák, drazsék vagy kúpok alakjában történhet. Folyadékokként például olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók jönnek számításba. 1. példa 2- (4-Metoxi-fenil) -6-metoxi-indol (kiindulási anyag) 54,5 g (0,45 mól) m-anizidin és 70 ml N,N-dimetil-anilin 170 °C fürdőhőmérsékletre felmelegített keverékéhez 33 g (0,16 mól) 4-metoxi-a-brómacetofenon 230 ml xilollal készített oldatát csepegtetjük. Lehűlés után a reakciókeveréket etil-acetáttal elegyítjük és 2n hidrogén-klorid-oldattal kirázzuk. A vizes fázist etil-acetáttal még egyszer kirázzuk, majd az egyesített szerves fázisokat többször kirázzuk 2n hidrogén-klorid-oldattal. Vízzel végzett mosás és szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kristályos maradékot kevés etilacetáttal színtelenre mossuk. Olvadáspont: 228-230°C. 2. példa l-Melil-2- ( 4-metoxi-fenil ) -6-metoxi-indól (kiindulási anyag) 200 ml folyékony ammóniához részletekben 0,06 g-atom nátriumot adunk. -70°C-on 8,85 g (35 mmól) 2-(4-metoxi-fenil)-6-metoxi-indol 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük a nátrium-amid-oldathoz, fél órán át keverjük, majd 6 g (42 mmól) metil-jodid 30 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. További 30 perc múlva eltávolítjuk a hűtőfürdőt és az ammóniát éjszakán át elpárologtatjuk. A maradékot óvatosan elegyítjük vízzel, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk Olvadáspont: 163-166 °C. 3. példa l-Metil-2-(4-acetoxi-fenil)-6-acetoxi-indol 2,14 g (8 mmól) l-metil-2-(4-metoxi-fenil)-6- metoxi-indol 50 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatához - 70 °C-on fecskendővel 3,4 ml (35 mmól) bór-tribromidot adunk. 30 perc múlva eltávolítjuk a hűtőfürdőt, a reakciókeveréket éjszakán át keverjük, majd jéghűtés közben óvatosan telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. Etil-acetáttal háromszor extrahálunk, az egyesíte t szerves fázisokat nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. Az így kapót maradékhoz 6 g acetanhidridet és 9 g piridint adunk, majd 2 órán át forrásig melegítjük. Kihűlés után jégre öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves fázist 2n hidrogén-klorid-oldattal kétszer mossuk. Szárítás és az oldószernek rotációs bepárlóban való eltávolítása után a maradékot kovasavgélen metilén-kloriddal kromatografáljuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 118-120°C. Kitermelés: 1,77 g. 4.példa l-Metil-2-( 4-hidroxi-fenil) -6-hidroxi-indol 0 3 g l-metil-2-(4-acetoxi-fenil)-6-acetoxi-indolt 20 ni metanolban oldunk, nitrogénatmoszférában 3 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 2n hidrogénklorid-oldattal végzett megsavanyítás után metilénkloriddal kirázzuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolitjuk ; a termék kristályosodását kevés metilén-klorid hozzáadásával indítjuk meg. Olvadáspont: 200-204°C, kitermelés: 0,21 g. Analóg módon állítjuk elő a XII általános képletű vegyületeket is, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R3 és R4 jelentése a fenti, valamint a megfelelő diacetálokat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5
