190992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(hidroxil-fenil)-indol-származékok előállítására
1 190 992 2 vagy alkálifém-amiddal (különösen nátriummal vagy nátriumvegyülettel) 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk és azután adjuk hozzá az aceliző szert. Az I általános képletü vegyületekből a 2-5 szénatomos alkanoilcsoportok szolvolitikusan ismét lehasíthatók, ezáltal a megfelelő I általános képletű szabad hidroxi-indol-származékokat kapjuk. Ezt a szolvolitikus lehasítást például híg savakkal vagy bázisos anyagok (kálium-karbonát, nátirumkarbonát, vizes alkáliás oldatok, alkoholos alkáliás oldatok, ammónia) segítségével, 10 és 150 °C közötti, különösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten végzett elszappanosítással hajtjuk végre. , Erre a célra oldószerként, illetve szuszpendáló szerként jönnek számításba: víz, rövidszénláncú alifás alkoholok, ciklusos éterek, így a dioxán vagy a tetrahidrofurán, alifás éterek, a dimetil-formamid, stb., valamint ezek egymással alkotott keverékei. Azok az I általános képletü vegyületek, amelyek képletében az R,, R2, és Rs szubsztituensek közül egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, a találmány szerinti I általános képletű vegyületek kiindulási anyagai; ezek pl. az a) vagy b) eljárással állíthatók elő. Az olyan I általános képletű vegyületek, amelyekben az R,, R2 és R5 szubsztituensek közül egy vagy több alkoxicsoportot képvisel, éterhasítással a megfelelő hidroxí-származékká alakíthatók át (c) eljárás). Ezt az éterhasítást például oldószer nélkül, vagy valamely inert oldószerben, bór-tribromiddal, bór-trifluoriddal, alumínium-kloriddal, szilícium-tetrakloriddal, alumínium-tribromiddal, nátrium-metiltioláttal, (CH3)3SiCl + NaJ-vel -70 és 200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az említett éterhasításra oldószerként például a következők jönnek számításba: alifás halogénezett szénhidrogének, így például a metilén-klorid, aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol, halogénezett aromás hidrogének, így a klór-benzol, diklór-benzolok, továbbá a dimetil-formamid és az acetonitril. Ezt az éterhasítást koncentrált hidrogén-jodid, piridin-hidroklorid, hidrogén-bromid, metilmagnézium-jodid segítségével is végezhetjük, oldószerrel vagy oldószzer nélkül, 20 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten. Az utóbb említett hasításnál oldószerként például alifás, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal rendelkező éterek jönnek számításba. Az így kapott hidroxi-indolokat célszerűen a megfelelő acilszármazékok, például acetil-származékon keresztül különítjük el. Erre a célra az éterhasításnál kapott reakciókeveréket egy, az indolszármazékot oldó szerves anyaggal (például etilacetáttal, kloroformmal) extraháljuk és az említett extrahálószer eltávolítása után kapott maradékot valamely rövidszénlláncú alifás savanhidriddel (például acetanhidriddel), inert oldószerben, bázisos anyag jelenlétében, 20 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten kezeljük. Ezt az acilezést az előzőekben már megadott módon hajtjuk végre. Megjegyzések az a) eljáráshoz: Az eljárást oldószerrel vagy anélkül, 20 és 250 °C közötti, különösen 50 és 200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként például a következők jönnek számításba: halogénezett aromás szénhidrogének (klór-benzol, diklór-benzolok), 7-11 szénatomos cikloparaffinek (például cikloalkánban dûs ásványolaj, illetve az ásványolaj-deszillálás meghatározott frakciói, 100 °C feletti forrásponttal, így például nafta), adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált aromás szénhidrogének, gy például a benzol, toluol, xilolok, metil-naftalin, alifás alkoholok - így az etanol, propanol, tercbutanol -, rövidszénláncú alkánsavak (ecetsav, propionsav), az acetonitril, etilén-glikol, nitrobenzol, ciklusos éterek (dioxán), dimetoloxi-etán, víz, illetve vizes közeg. Gyakran célszerű az eljárást savas közegben (pH érték 3-4), illetve savas kondenzálószer jelenlétében végezni (különösen akkor, amennyiben Y = H). Ilyen kondenzálószerek például a következők: erős szerves vagy szervetlen savak vagy ezek keverékei, így hidrogén-halogenidek (hidrogén-klorid, alkoholos hidrogén-klorid, hidrogén-bromid), kénsav (így alkoholos kénsav), foszforsav, szerves szulfonsavak (különösen aromás szulfonsavak, így a benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav), polifoszforsav, triklór-ecetsav, jégecet, vagy ecetsavból és valamely ásványi savból képezett elegyek (például jégecet/kénsav, jégecet/hidrogén-halogenid, különösen jégecet/hidrogén-klorid). Kondenzálószerként továbbá a következők jönnek számításba: rink-klorid, réz(I)-klorid, ón(II)-klorid, nikkel(II)klorid, kobalt-klorid, platina-klorid, réz(I)-bromid vagy az alkalmazott aromás amin hidrokloridja. Azok a III általános képletű kiindulási anyagok, amelyek képletében Y jelentése halogénatom, például W. Bradley, G. Schwarzenbach módszerével (J. Chem. Soc. (London) 1928 2904-2912. o.] analóg módon állíthatók elő a megfelelő (az R4-R7 , csoportokat tartalmazó) co-diazo-acetofenonokból és halogén-hidrogénekből. Az w-diazö-acetofenonok a megfelelő benzoil-kloridokból és diazometánból szokásos módon állíthatók elő. Az így kapott fenacil-halogenidekből azok a III általános képletű kiindulási anyagok, amelyek képletében Y jelentése hidroxilcsoport, például vizes báriumkarbonát-oldattal 100°C-on végzett kezeléssel állíthatók elő. [lásd O. Fischer, M. Busch, Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft 24 (1981), 2679-2683. o.]. Megjegyzések a b) eljáráshoz: Az eljárást oldószerrel vagy anélkül, 150 és 250 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként például a következők jönnek számításba: triklór-benzol, trietilén-glikol, dietilén-glikol-dietiléter. A kiindulási anyagokat például a következőképpen kaphatjuk: Valamely VII általános képletű vegyületbe formaldehiddel savas közegben végzett kezeléssel - halogénatomhoz képest orto-helyzetben - egy hidroXi-metil-csoportot viszünk be (VIII általános képletű vegyület). Ezt a hidroxi-metilcsoportot a megfelelő aldehidcsoporttá oxidáljuk és az így kapott aldehidet egy aminnal (R3NH2) reagáltatva a megfelelő iminné, illetve IX általános képletű alkilaminné alakítunk át. Ezt a IX általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
