190992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(hidroxil-fenil)-indol-származékok előállítására
1 190 992 2 a) valamely II általános képletű vegyűletet - ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti és R3 hidrogénatomot is jelenthet - egy III általános képletű vegyülettel - ahol R4, R5, Re és R7 jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom, mimellett a II és III általános képletű vegyületben jelenlevő fenolos hidroxicsoport(ok) 1-6 szénatomos alkilcsoporttal éterezve is lehet(nek) - indolgyűrű-zárás közben kondenzálunk, majd adott esetben a jelenlevő étercsoporto(ka)t lehasítjuk és, amennyiben a kiindulási anyagban R3 hidrogénatomot képvisel, 1-6 szénatomos alkilcsoportot viszünk be az indolgyűrű 1-helyzetébe, vagy a2) valamely olyan I általános képletű vegyületből, ahol az R„ R2 és R5 szubsztituens közül egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent és a többi szubsztituens, illetve az olyan Rl5 R2 és R5 szubsztituens, amelynek jelentése alkoxicsoporttól eltérő, a megadott jelentéssel rendelkezik - a jelenlevő alkoxicsoporto(ka)t lehasítjuk és, amennyiben a kiindulási anyagban R3 hidrogénatomot képvisel, 1-6 szénatomos alkilcsoportot viszünk be az indolgyűrű 1-helyzetébe, vagy b) valamely IV általános képletű vegyűletet - ahol R,, R2, R3, R4, Rs és R* jelentése a fenti, a jelenlevő fenolos hidroxicsoport(ok) 1-6 szénatomos alkilcsoporttal.éterezve is lehet(nek), R3 ezenkívül hidrogénatomot is jelenthet és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - hevítünk, majd a jelenlevő étercsoporto(ka)t lehasítjuk és, amennyiben a kiindulási anyagban R3 hidrogénatomot képvisel, 1-6 szénatomos alkilcsoportot viszünk be az indolgyűrű 1-helyzetébe, és kívánt esetben az aj, aj vagy b) eljárással kapott vegyűletet alkilezzük és/vagy a jelenlevő hidroxicsoporto(ka)t acilezzük és/vagy a jelenlevő acilcsoporto(ka)t lehasitjuk. Amennyiben a kapott I általános képletű eljárástermékekben R3 jelentése hidrogénatom, úgy egy 1-6 szénatomos alkilcsoportot kell bevinni. Az alkilezést önmagában ismert módon végezzük. Alkilezőszerként például a következők jönnek számításba : AlkyIHal, Ars02OAlkyl és S02(0alkyl)2 általános képletű észterek, ahol Hal jelentése halogénatom (különösen klór-, bróm- vagy jódatom) és Ar jelentése valamely aromáscsoport, így például egy, adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy klór- vagy brómatommal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport és Alkyl jelentése valamely 1-6 szénatomos alkilcsoport. Példaképpen megemlítjük a p-toluolszulfonsav-(l-6 szénatomos)-alkil-észtert, a di-(l—6 szénatomos)alkil-szulfátokat és hasonlókat. Az alkilezési reakciót adott esetben szokásos savmegkötő szerek - így alkálifém-karbonátok (kálium-karbonát), alkálifém-hidroxidok (nátriumhidroxid, kálium-hidroxid), piridin vagy más, szo• kásos tercier aminok - hozzáadásával 0 és 200 °C hőmérsékleten, előnyösen 20 és 150 °C'között, valamely inert oldószerben, így rövidszénláncú alkoholban (metanol, etanol, izopropanol), rövidszénláncú ketonban (aceton, metil-etil-keton), rövidszénláncú halogén-alkánban (kloroform, metilénklorid, diklór-etán), dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, aromás szénhidrogénben (benzol, toluol, xilol) vagy piridinben hajtjuk végre. Az alkilezésnél úgy is eljárhatunk, hogy az alkilezendő I általános képletű vegyületből, ahol R3 jelentése hidrogénatom, először egy alkálifém-vegyületct állítunk elő, éspedig oly módon, hogy valamely inert oldószerben - így dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, benzolban, toluolban vagy xilolban vagy folyékony ammóniában - egy alkálifémmel, alkálifém-hidriddel vagy alkálifém-amiddal (különösen nátriummal vagy nátrium vegyülettel) -70 és 120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd — 70 és + 50 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk az alkilezőszert (például 1-6 szénatomos alkil-jodidot vagy 1-6 szénatomos alkil-bromidot). Továbbá, azokba az I általános képletű vegyületekbe is bevihető egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom. Ezt az alkilezést például telített alifás 1-4 szénatomos aldehidekkel, 0 °C körüli hőmérsékleten, valamely rövidszénláncú alkoholban (metanol, etanol), sav jelenlétében (hidrogén-halogenidek, kénsav, ecetsav) végezhetjük, a J. Org. Chem. 22 (1957) 1134. o. szerint. Az ennél a reakciónál primeren képződő alkoholokból víz lehasadásával a megfelelő telítetlen vegyületek keletkeznek, amelyeket például nemesfémjelenlétében valamely, erre a célra szokásos oldószerben (metanol) hidrogénezünk. Az R4 csoportot azonban úgy is bevihetjük, hogy egy olyan I általános képletű vegyűletet, amelynek képletében R4 jelentése hidrogénatom, a, ß-telitetlen 4-6 szénatomos ketonokkal vagy a, ß-telitetlen, 3-6 szénatomos karbonsavak 1-6 szénatomos alkilésztereivel reagáltatunk 50 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten olyan oldószerben, mint például az ecetsavanhidrid) jégecet [1. J. Amer. Chem. Soc. 79 (1957) 2819-2821. o.], majd a keto- vagy alkoxi-karbonilcsoportot például LiAlH4/AlCl3-mal redukáljuk, abszolút éterben, szobahőmérsékleten [lásd Kraak et al., Tetrahedron 24 (1968) 3381-3398. o.]. Azok az I általános képletű eljárástermékek, amelyek képletében az R,, R2 és R5 szubsztituensek közül egy vagy több hidroxilcsoportot képvisel, a hidroxicsoportban egy 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal acilezhetők. Ez az acilezés inert oldószerben, illetve szuszpendáló szerben - így dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban, toluolban - 0 és 200 °C közötti, előnyösen 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten végezhető. Acilezőszerként a következők jönnek számításba: ketének, valamint savhalogenidek (kloridok, bromidok, jodidok), savanhidridek vagy 2-5 szénatomos észterei, adott esetben savmegkötő szert - így egy alkálifém-karbonátot, alkálifém-hidroxidot, alkálifém-alkoholátot vagy valamely terciert amint, például trietil-amint vagy piridint is alkalmazunk. A piridin egyidejűleg oldószerként is alkalmazható. Az észterek különösen a fent említett karbonsavak rövidszénláncú alifás alkoholokkal alkotott észterei. Az acilezésnél úgy is eljárhatunk, hogy a reagáltatandó vegyületből először egy alkálifém-vegyületet állítunk elő, oly módon, hogy valamely inert oldószerben - így dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban vagy toluolban - egy alkálifémmel, alkálifém-hidriddel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
