190992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(hidroxil-fenil)-indol-származékok előállítására
1 190 992 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű vegyületek - a képletben R[ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy valamely 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, valamely 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoport vagy halogénatom, R3 jelentése valamely 1-6 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése hidroxicsoport vagy valamely 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoport, Re jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és R7 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom -, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A J. Med. Chem. 9 (1966) 527-536. oldalán gyulladásgátló hatású 2,3-bisz(p-metoxi-fenil)-indolszármazékokat ismertetnek. Az említett irodalomban ezen túlmenően a 2-(4-metoxi-fenil)-indolt és a 2-(4-metoxi-fenil)-3-metil-indolt is említik, az utóbbi vegyületet ugyancsak gyulladásgátló hatásúnak jellemzik. Ismeretesek továbbá a következő indolszármazékok is, egyéb indolvegyületek előállításának kiindulási anyagaként: a 2-(4-hidroxi-fenil)-indol, 2-(4- metoxi-fenil)-5-metoxi-indol, 1 /netil-2-(4-metoxiíénil)-indol, l-metil-2-(3,4-dipropiloxi-fenil)-indol, 1 -etií-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-indol, 1 -etil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-indol, l-propil-2-(4-propoxi-fenil)-6-metoxi-indol, és a 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metoxi-indol (J. Chem. Soc. 59 (1963), 4593-4595. oldal, Aust. J. Chem. 28 (1975) 65-80. oldal, 621 047. sz. belga szabadalmi leírás, valamint 3 023 221. sz. amerikai szabadalmi leírás). A találmány szerinti vegyületek csak csekély ösztrogén, viszont erős anti-ösztrogén tulajdonságokkal rendelkeznek (például egerek uterus-án), A találmány szerinti vegyületeknek határozott affinitásuk van az ösztradiol-receptorhoz, éspedig oly módon, hogy a 3H—17ß-ösztradiolt a receptorról kiszorítják és gátlóan hatnak tumorsejtek növekedésére, különösen a hormonfüggő emlőtumorsejtek növekedését gátolják. A találmány szerinti vegyületek gátolják például Sprague-Dawley patkányokon a 7,12-dimetil-benz-antracénnel (DMBA) indukált, hormon-függő emlőrákot és például hormon-függő tumorok (így például emlőrák, méhnyálkahártya-rák, prosztatarák, melanoma) gyógykezelésére alkalmasak. Ezen túlmenően citosztatikus hatásuk van hormontól független ráksejtekre (például hormon-független emlőrák sejtekre) is. A talámányunk szerinti új vegyületek emlőrák elleni hatását olyan nőstény, 50 napos, Sprague- Dawley patkányokon vizsgáltuk, amelyeknek szondán keresztül adtunk be 1 ml olívaolajban oldott, 20 mg mennyiségű 7,12-dimetil-benz-antracént. Az ezt követő számos vizsgálat igazolta a találmányunk szerinti vegyületek tumorellenes hatását, így pl. a kezelés 28. napján a tumor területének átlagos változása a kontrolinál (vagyis a csak olívaolajat kapott patkányoknál) +525% volt, ezzel szemben a 16. példa szerinti diacetát 0,5, ill. 2,0 mg-os mennyiségét beadva, a változás —74%, ill. - 96% és a 20. példa (diacetát) 4,0 mg-os menynyiségének beadása után — 88%-os volt a tumor területének változása. Az I általános képletü vegyületek helyettesítőiként szereplő 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoportck egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Az alkilcsoportok esetében elsősorban metil-, etil-, propil-, vagy butilcsoportról, és az alkanoil-oxicsoportoknál főképpen acetil-, propionil- vagy butirilcsoportról van szó. Amennyiben az I általános képletű vegyületek halogénatomot tartalmaznak, úgy ez elsősorban klór-, bróm- vagy fluoratom. Az I általános képletű vegyületek közül például azok a jó tumorellenes hatásúak, amelyek képletében Rj jelentése hidroxicsoport, vagy valamely 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoport az indolgyűríi 5- vagy 6-helyzetében, és Rs jelentése hidroxicsoport vagy valamely 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoport a fenilgyűrű 4-helyzetében, R3 jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport (különösen valamely 1- 3 szénatomos alkilcsoport), és R4 jelentése hidrogénatom vagy valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport (különösen valamely 1-3 szénatomos alkilcsoport) és R? jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, Re jelentése hidrogénatom a fenilgyürü 3- helyzetében vagy halogénatom a fenilgyürü 2-helyzetében és R7 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom a fenilgyürü 6-helyzetében. Különösen jelentősek azok az I általános képletü vegyületek, ahol a képletben Rt és Rs jelentése azonos vagy eltérő és hidroxicsoportot vagy valamely 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoportot jelentenek, emellett az Rj az indolgyűrű 5- vagy 6-helyzetében és R5 a fenilgyűrű 4-helyzetében van, R3 jelentése valamely 1-3 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy valamely 1-3 szénatomos alkilcsoport és R2, Re, valamint R7 jelentése hidrogénatom. Jelentősek továbbá azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj és R5 jelentése azonos vagy eltérő és hidroxicsoportot vagy valamely 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoportot jelentenek, emellett R, az indolgyűrű 5- vagy 6-helyzetében, Rs a fenilgyűrű 4-helyzetében van, R3 jelentése valamely 1-3 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy valamely 1-3 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése halogénatom (különösen klóratom) az indolgyűrű 2-helyzetében, R6 és R7 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatomot vagy halogénatomot (különösen klóratomot) jelent a fenilgyűrű 2-, illetve 2- és 6-helyzetében. Az I általános képlet magába foglalja a lehetséges enantiomereket és diasztereomereket is. Amennyiben a vegyületek racemátok, úgy ezek önmagában ismert módszerekkel, például egy optikailag aktív sav segítségével az optikailag aktív izomerekké bonthatók. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy már eleve enantiomer vagy adott esetben diasztereomer kiindulási anyagokat alkalmazunk, ebben az esetben végtermékként a megfelelő, tiszta, optikailag aktív alakot, illetve diasztereomer konfigurációt kapjuk. Az I általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
