190991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(2-tienil)-pirimido[1,6-a] indol-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
190 991 2 léssel szerepel, míg újabban az [1,6-a] jelölést használják [lásd a csatolt rajzon az (1) képletet]. Az (1) képletű gyűrűrendszert a továbbiakban elvi okokból mindig pirimido[l,6-a]indol-gyűrűrendszemek nevezzük. A kitermelés az elméleti hozam 50-80%-a. 1. példa 3,38 g l-(2-tienil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter 20 ml dimetoxi-etánnal készitett oldatához 0,5 óra leforgása alatt hozzácsepegtetünk egy 0,01 mólos difenil-szelénium-bisz(trifluor-acetát)-oldatot, melyet a J. Amer. Chem. Söc., 103, 4642 (1981) irodalmi közlemény szerint állítottunk elő. A reakcióelegyet még 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, az éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és 80 g szilikagélen kromatografáljuk. Az l-(2- tienil)-pirimido[l ,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert hexán-etil-acetát (4:1) eleggyel eluáljuk, és éterhexán-elegyből kristályosítjuk. Az így kapott sárgaszínű kristályos vegyület olvadáspontja 94-95°. 2. példa 12,3 g l-(2-tienil)-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsavetilésztert (a vegyület olvadáspontja 94-95°) 30 ml etanollal és 40 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a reakcióelegyet tömény sósavval pH = 3 értékre megsavanyítjuk, és keverés közben 30 ml propilénoxidot adunk hozzá. Rövid idő múlva kikristályosodik az I-(2-tienil)-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav. Ezt kiszűrjük, és 90%-os etanolból átkristályosítjuk. A vegyület 196-200°-on (bomlás közben) olvad. 3. példa 38,4 g 7-fluor-l-(2-tienil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert 200 ml difeniléterben, 10 g (10%-os) palládium-szén-katalizátor jelenlétében, 50 percig keverés közben 260°-ra hevítünk. Ezután a difenil-étert csökkentett nyomáson lehajtjuk, és a bepárlással kapott maradékot dietiléterrel felvesszük. Ezt követően a katalizátort kíszűijük, és a szúrletet kezdődő kristályosodásig bepároljuk, majd hexánnal és kevés dietil-éterrel keverjük, végül leszívatjuk. Ily módon 7-fluor-l-(2- tienil)-pirimido[ 1,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 91-93°. 4 4. példa A 2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a 7-fluor-l-(2-tienil)-pirimido[l,6-a]indol-ecetsavat, melynek olvadáspontja 233-236°. 5. példa 25 mg hatóanyagot, mint például 7-fluor-l-(2- tienil)-pirimido[ 1,6-a]indol-5-ecetsávat tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint lehet előállítani : összetétel (1000 tablettához): Hatóanyag 25,0 g Tejcukor 100,7 g Búzakeményítő 7,5 g Polietilénglikol 6000 5,0 g Talkum 5,0 g M agnézium-sztearát 1,8 g Víz (sómentesített) q.s. Módszer : A szilárd komponenseket előbb 0,6 mm lukbőségű szitán átdolgozzuk. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a szuszpenziót beleadagoljuk a polietilénglikol 100 ml vízzel készült forró oldatába. Az így kapott csirizt hozzáadjuk a fenti anyagkeverékhez, szükséges esetben vizet adunk hozzá, és granuláljuk. A granulátumot egy éjjelen át 35°-on szárítjuk, majd 1,2 mm lukbőségű szitán átdolgozzuk, és körülbelül 6 mm átmérőjű, mind a két oldalán konkáv formájú tablettákat préselünk belőle. Analóg módon állíthatunk elő olyan tablettákat, amelyek a példákban megnevezett (I) általános képletű vegyület bői 25 mg-ot tartalmaznak. 6. példa 30 mg hatóanyagot, így például 7-fluor-l-(2- tienil)-pi rimido[ 1,6-a]indol-5-ecetsavat tartalmazó rágótablettákat az alábbiak szerint lehet előállítani: összetétel (1000 tablettához): Hatóanyag 30,0 g Mannit 267,0 g Tejcukor 179,5 g Talkum 20,0 g Glicin 12,5 g Sztearinsav 10,0g Szacharin 1,0 g 5%-os zselatinoldat q.s. Módszer: Az összes szilárd komponenst előbb áttörjük egy 0,25 mm lukbőségű szitán. A mannitot és a laktózt összekeverjük, majd hozzáadjuk a zselatinoldatot és granuláljuk. A granulátumot átdolgozzuk egy 2 mm lukbőségű szitán, majd 50°-on szárítjuk, és egy 1,7 mm lukbőségű szitán újból átdolgozzuk. A hatóanyagot, a glicint és a szacharint gondosan összekeverjük, hozzáadjuk a mannit-laktóz-granulátumot, majd hozzáadagoljuk a sztearinsavat és a talkumot, és az egész anyagot nagyon alaposan összekeverjük. Ezután körülbelül 10 mm átmérőjű, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
