190991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(2-tienil)-pirimido[1,6-a] indol-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 991 2 Helyileg alkalmazható - topikális - gyógyszerkészítményként elsősorban a krémek, a kenőcsök, a paszták, a hab-készítmények, a tinkturák és az oldatok jönnek számításba. Ezek a készítmények általában körülbelül 0,5-20% hatóanyagot tartalmaznak. A krémek „olaj a vízben” típusú emulziók, melyek 50%-nál több vizet tartalmaznak. Olajos jellegű alapanyagként elsősorban zsíralkoholokat így például lauril-, cetil- vagy sztearilalkoholt; zsírsavakat, mint például palmitin- vagy sztearinsavat; folyékony és szilárd viaszokat, mint például izopropil-mirisztátot, gyapjúviasz vagy méhviaszt és/vagy szénhidrogéneket, mint például vazelint (petrolátumot) vagy paraffinolajat használunk. Emulgeálószerként az olyan felületaktív anyagok jönnek tekintetbe, melyek főleg hidrofil tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyenek a megfelelő nem ionos emulgeátorok, így a polialkoholok zsírsavakkal képezett észterei, vagy ezek etilén-oxiddal alkotott adduktumai, mint például a poliglicerin-zsírsavészterek vagy a polioxietilén-szorbitán-zsírsavészterek (Tween-féleségek), továbbá a polioxietilén-zsíralkohol-éterek vagy -zsírsavészterek; vagy pedig a megfelelő ionos emulgeátorok, így a zsíralkoholszulfátok alkálifémsói, mint például a nátriumlauril-szulfát, a nátrium-cetil-szulfát vagy a nátrium-sztearil-szulfát, melyeket szokásosan egy zsíralkohol, mint például a cetil-alkohol vagy sztearilalkohol jelenlétében alkalmazunk. A vizes fázishoz adott hozzátétanyagok feladata például a krém kiszáradásának megakadályozása; ilyenek például a polialkoholok, mint például a glicerin, a szorbit, a propilénglikol és/vagy a polietilénglikolok. A krémekhez még konzerválószereket és illatanyagokat stb. is adhatunk. A kenőcsök „víz az olajban” típusú emulziók, amelyek legfeljebb 70%, előnyösen azonban csak mintegy 20-50% vizet vagy vizes fázist tartalmaznak. A zsírfázis elsősorban valamilyen szénhidrogén, mint például vazelin, paraffinolaj és/vagy kemény paraffin lehet. A vízmegkötő-képesség növelése céljából a zsírfázis előnyösen még valamilyen alkalmas hidroxivegyületet, így például zsíralkoholokat vagy ezek észtereit, mint például cetil-alkoholt vagy gyapjúviaszalkoholokat, illetve gyapjúviaszt tartalmaz. Emulgeátorként a megfelelő lipofil anyagok szolgálnak, ilyenek a szorbitán-zsírsavészterek (Span-féleségek), mint például a szorbitánoleát és/vagy a szorbitán-izosztearát. A vizes fázishoz adott hozzátétanyagok többek között nedvességet megtartó szerek, így polialkoholok, mint például glicerin, propilénglikol, szorbit és/vagy polietilénglikol, továbbá konzerválószerek, illatanyagok stb. lehetnek. A zsíros kenőcsök vízmentesek, és az alapanyaguk különösen szénhidrogéneket, így például paraffint, vazelint és/vagy folyékony paraffinokat, továbbá természetes vagy félszintetikus zsírokat, mint például kókuszzsírsav-trigliceridet, vagy előnyösen valamilyen keményített olajat, mint például hidrogénezett földimogyoróolajat vagy ricinusolajat, ezeken kívül még a glicerin részleges zsírsavésztereit, mint például glícerin-monosztearátot vagy glicerin-disztearátot, valamint a kenőcsökkel kapcsolatban megemlített és a vízfelvevő képességet növelő zsírsavalkoholokat, emulgeátorokat és/vagy hozzátétanyagokat tartalmaz. A paszták olyan krémek, illetve kenőcsök, melyek szekrétumokat abszorbeáló púderanyagokat tartalmaznak, ilyenek például a fémoxidok, így a titán-oxid, vagy a cink-oxid, továbbá a talkum és/vagy az alumínium-szilikátok. Ezek feladata a nedvesség vagy a szekrétum megkötése. A habokat például nyomásálló edényekből kapjuk és ezek aeroszol formájában levő, folyékony, „olaj a vízben” típusú emulziók, amikhez propellensként halogénezett szénhidrogéneket, így klórfluor-(rövidszénláncú)alkánokat, mint például diklór-tetrafluor-metánt és diklór-tetrafluor-etánt használunk. Olajos fázisként többek között szénhidrogéneket, mint például paraflinolajat, zsíralkoholokat, mint például cetii-alkoholt, zsírsav-észtereket, mint például izopropil-mirisztátot és/vagy egyéb viaszokat használunk, Emulgeátorként a túlnyomórészt hidrofil tulajdonságokkal rendelkezőket, így például polioxietilén-szorbitán-zsírsavésztereket (Tween-féleségek), továbbá a túlnyomórészt lipofil tulajdonságokkal rendelkezőket, így például szorbitán-zsírsavésztereket (Span-féleségek), illetve ezek elegyét alkalmazzuk, és a készítményhez még a szokásos hozzátétanyagokat, így például konzerválószereket is adhatunk. A tinkturák és az oldatok esetében a gyógyszerkészítményt rendszerint vizes-etanolos alappal készítjük el, amihez a párolgási veszteségek csökkentése céljából - úgynevezett „nedvességet visszatartó szer” gyanánt - polialkoholokat, mint például glicerint, glikolt és/vagy polietilénglikolt adunk. További hozzátétanyagok a visszazsírosító szerek, mint például a kisebb molekulasúlyú polietilénglikolok zsírsavakkal alkotott észterei; vagyis vizes elegyekben oldható lipofil anyagok. Ezeknek az a feladata, hogy pótolják az etanol által a bőrből kioldott zsíros anyagokat. A készítményekhez szükséges esetben más segédanyagokat és hozzátétanyagokat is adhatunk. A helyileg alkalmazható (topikális) gyógyszerkészítmények előállítása önmagában véve ismert módszerekkel történik. így például a hatóanyagot feloldjuk vagy felszuszpendáljuk az alapanyagban vagy annak egy részében, ha a szükség ezt kívánja. A hatóanyagnak oldat formájában történő felhasználásánál azt rendszerint még az emulgeálás előtt a két fázis közül az egyikben oldjuk. A szuszpenzió-alakban történő feldolgozás során a hatóanyagot az emulgeálást követően az alapanyag egy részével összekeverjük, és ezután adjuk hozzá a készítményhez szükséges további anyagokhoz. Az alábbiakban következő példák az eddigiekben ismertetett találmány közelebbi bemutatására szolgálnak, anélkül azonban, hogy ezek a példák a találmány terjedelmét és oltalmi körét bármilyen értelemben korlátoznák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. Az (IA) általános képletű vegyületek alapját képező pirimido-indol-gyűrűrendszer kapcsolódási helyeinek jelölése az irodalomban nem egységes. így a régebbi irodalmi forrásokban a szóban forgó gyürürendszer annelációs helye [3,4-a] jelö-5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
