190991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(2-tienil)-pirimido[1,6-a] indol-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
190 991 2 dioxid-katalizátor jelenlétében, nagyobb hőmérsékleten valósítjuk meg, míg difenil-szelénium-bisz(trifluor-acetát) alkalmazása esetén a dehidrogénezést szobahőmérsékleten végezzük. Az eljárást valamilyen inert oldószerben valósítjuk meg, ez adott esetben egy magas forráspontú oldószer lehet. Ilyenek az egyes éterek, mint például a difenil-éter. Szükséges esetben nyomás alatt, zárt edényben és/vagy valamilyen inert gázatmoszférában, például nitrogén alatt végezzük a reakciót. A dehidrogénezés után a szabad savakat úgy állítjuk elő, hogy a kapott etoxi-karbonil-metilcsoportot hidrolizáljuk, így például valamilyen katalizátor jelenlétében végzett hidrolízissel alakítjuk át az észtercsoportot szabad karboxilcsoporttá. Katalizátorként előnyösen a bázisok, így az alkálifémhidroxidok, mint például a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid jönnek tekintetbe. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, melyek a találmány szerinti (IA) általános képletű vegyületeket tartalmazzák, főleg melegvérűeknél enterális, így orális vagy rekterális, továbbá parenterális, valamint topikális alkalmazásra szolgálnak. A készítmények a hatóanyagot egymagában vagy valamilyen gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag napi dózisa függ a melegvérű fajtájától, az életkortól, az egyéni állapottól, valamint az alkalmazás módjától. Rendes körülmények között egy 75 kg testsúlyú melegvérű számára a javasolt napi adag orális alkalmazás esetén mintegy 30-300 mg, amit előnyösen több azonos részadagra szétosztva adunk be. Az új gyógyszerkészítmények körülbelül 10-80%, előnyösen körülbelül 20 60% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket enterálisan vagy parenterálisan lehet alkalmazni és azok például adagolási egységek, így drazsék, tabletták, kapszulák, szuppozitóriumok, továbbá ampullák alakjában készíthetők. Ezeket a készítményeket önmagukban véve ismert módon, a szokásos keverési, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például az orális alkalmazási módra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy lehet előállítani, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, az így kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd a keverékből, illetve a granulátumból - a kívánt vagy szükséges esetben az alkalmas segédanyagok hozzátétele után - tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Alkalmas hordozóanyagok különösképpen a töltőanyagok, így bizonyos cukorféleségek, például a laktóz, a szacharóz, a mannit vagy a szorbit, cellulózszármazékok és/vagy kalcium-foszfátok, például a trikalcium-foszfát vagy a kalcium-hidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, így például a kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőből készült keményítőcsiriz, a zselatin, a tragant, a metilcellulóz, és/vagy a polivinilpirrolidon, és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegítő szerek, mint például a fent említett keményítőféleségek, továbbá a karboximetil-keményítők, a térhálósított polivinilpirrolidon, az agar, az alginsav vagy annak valamilyen sója, mint például a nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban csúsztató- és kenőszerek, mint például kovasav, talkum, sztearinsav vagy annak valamilyen sója, mint például magnézíumvagy kalcium-sztearát, és/vagy polietilén-glikol. A drazsémagokat megfelelő, adott esetben gyomorsawal szemben ellenálló bevonattal látjuk el, ennek során egyebek mellett adott esetben még gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmazó tömény cukoroldatot, megfelelő szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkoldatokat, vagy - a gyomorsavval szemben ellenálló bevonatok előállítása céljából - megfelelő cellulózszármazék-oldatokát, mint például acetilcellulózftalátvagy hidroxi-propíl-metilcellulóz-ftalát-oldatot használunk. A tablettákhoz vagy drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket adhatunk, például azonosítás céljából, vagy a különböző hatóanyag-dózisok megjelölése végett. További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények még a zselatinból készült összerakható kapszulák, valamint a zselatinból valamilyen lágyítószer, így glicerin vagy szorbit, felhasználásával készült lágy, zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazhatják, így például töltőanyagokkal, mint például a laktózzal, kötőanyagokkal, így például keményítőféleségekkel és/vagy csúsztatószerekkel, mint például talkummal vagy magnézium-sztearáttal készült keverék alakjában, amelyhez adott esetben még stabilizálószereket is adhatunk. A lágy kapszulák a hatóanyagot előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így például növényi olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban oldott vagy szuszpendált állapotban tartalmazzák, mimeilett ezekhez ugyancsak adhatunk stabi lizálószereket. Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményként például szuppozitóriumok jönnek tekintetbe. Ezek a hatóanyagnak és egy szuppozitórium-alapmasszának kombinációjából állnak. A szuppozitórium-alapmassza például valamilyen természetes vagy szintetikusan előállított trigliceridből, valamilyen paraffin szénhidrogénből, polietilénglikolokból vagy magasabb molekulasúlyú alkanolokból állhat. Alkalmazhatunk még zselatin-végbélkúpokat is, ezek a hatóanyagot egy alapmasszával kombinálva tartalmazzák. Alapmasszaként például a folyékony trigliceridek, poli(etiIén-glikol)-ok vagy paraffin szénhidrogének jönnek tekintetbe. Parenterális használatra elsősorban a vízben oldható formában, mint például valamilyen vízben oldható sója formájában levő hatóanyag vizes oldata, továbbá a hatóanyag valamilyen szuszpenziója alkalmas. Ilyenek például az injekciós célokra megfelelő olajos szuszpenziók, melyek készítésénél alkalmas lipofil oldószereket vagy vivőanyagokat, így folyékony növényi olajokat, mint például szezámolajat, vagy szintetikus zsírsavésztereket, mint például etil-oleátot, vagy triglicerideket használunk, továbbá az injekciós célokra alkalmas vizes szuszpenziók, melyek viszkozitást növelő szereket, így például nátrium-karboximetil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben még valamilyen stabilizálószert is tartalmaznak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
