190984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új furo-, tieno- vagy pirrolo-azepin-származékok előállítására
1 190 984 2 G példa l-( 2-Klór-benzil) -4-klór~5-formil-2,3,6,7- tetrahidro-lH-azepin-hidroklorid Analóg módon az A példával előállítva l-(2- klór-benziI)-hexahidro-azepinon-(4)-hidroklóridból Vilsmeier-reakció során dimetilformamid/foszforoxikloriddal. Kitermelés: az elméletinek 42%-a. Olvadáspont: 202-204 °C. A végtermékek előállítása: 1. példa 6-Benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilészter 85,3 g (0,298 mól) l-benzil-4-klór-5-formil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-hidroklorid 350 ml piridinnel készült szuszpenzióját szobahőfokon 43 g (0,358 mól) tioglikolsav-etilészterrel reagáltatjuk. Másfél óra alatt keverés közben 75 g (0,75 mól) vízmentes trietilamint csepegtetünk hozzá, miközben fokozatosan oldat keletkezik. Jeges vízzel a hőmérsékletet 35 °C alatt tartjuk. Ezután 3 órán át szobahőfokon keverjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően intenzív keverés és jéghűtés mellett, lassan 80 ml 48%-os káliumhidroxidoldatot csepegtetünk hozzá és 2 órán át jéghűtés mellett keveijük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, miközben egy idő múlva a kivált olaj kikristályosodik. A kristályokat leszívatjuk, vízzel többször mossuk és kevés izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Kitermelés 68 g (az elméletinek 72%-a). Olvadáspont: 65-66'°C. 2. példa 5,6,7,8-Tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2- karbonsav-etilészter-hidroklorid 15,4 g (0,049 mól) 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilésztert 50 ml In sósav hozzáadása után 200 ml etilalkoholban oldunk. 5 g palládiumoxid hozzáadása után autoklávban 3 óra hosszat 80 °C-on 5 bar hidrogén nyomás alatt hidrogénezzük. A reakcióelegy lehűlése után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot acetonnal eldörzsöljük. A terméket leszívatjuk és acetonnal többször mossuk. Kitermelés: 12,8 g (az elméletinek 91%-a). Olvadáspont: 159-160 "C. 3. példa 6-EÜI-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d]azepin~2- karbonsav-etilészter-hidroklorid 6,9 g (0,0303 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etiIésztert 60 ml kloroformban és 4,6 g = 6,4 ml (0,046 mól) trietilaminban oldunk, és forráshőmérsékletig melegítjük fel. Keverés mellett 5,5 g = 2,85 ml (0,035 mól) etiljodidot 10 ml kloroformban oldunk, lassan hozzácsepegtetjük majd 3 órán át továbbmelegítjük. Ezután mégegyszer 1,2 ml trietilamint és 0,57 ml etiljodidot adunk hozzá. További kétórai forralás után ugyanezt a mennyiséget másodszor is hozzáadjuk, összesen 7 órai forralás után a reakció befejeződik. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, háromszor extraháljuk vízzel és nátriumszulfáton szárítjuk. A kloro-formos fázis rotadesztillációs készüléken történő bepárlása után 8 g barna olaj marad vissza. Acetonban való oldás és éteres sósavval való elegyítés után kiválik a hidroklorid, amelyet leszívatás után izopropilalkoholban kristályosítunk át. Kitermelés: 5,6 g (63,1 %-a az elméletinek). Olvadáspont: 198-199 °C. 4. példa 6-EUI-5,6,7,8-tetrahidro-4H~tieno[2,3-d]azepin-2- karbonsav-etilészter 3,15 g (0,01 mól) 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H- tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilésztert azonos mennyiségű Raney-nikkellel 50 ml etilalkoholban 6 órán át forralunk. Ezután a katalizátort leszívatjuk és a szűrletet bepároljuk. Kitermelés: 2,1 g (66,6%-a az elméletinek, sárga olaj). Számított: molekulacsúcs m/e = 253. Talált: molekulacsúcs m/e = 253. 5. példa 6-Benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-dJazepin-2-karbonsav-hidrok lórid 21,5 g (0,068 mól) 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilésztert 50 ml víz és 100 ml tömény sósav hozzáadása után vízfürdőn melegítünk, miközben az anyag fokozatosan oldatba megy. 1,5 óra után még egyszer 20 ml tömény sósavat adunk hozzá és további 30 percen át melegitjük. Egy éjszakán át állni hagyjuk, a kivált terméket leszívatjuk és etilalkoholból átkristályosítjuk. Kitermelés: 8,1 g (az elméletinek 37%-a). Olvadáspont : 260-262 °C (bomlik). Analóg módon az 1. példával, ahol a megfelelő 4-klór-5-formil-vegyületet, mint közbenső terméket nem izoláltuk, és a 3. és 5. példák alapján a következő vegyületeket állítottuk elő: 6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilészter-hidroklorid Kitermelés: az elméletinek 22%-a. Olvadáspont: 198-199”C. 6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-hidroklorid Kitermelés: az elméletinek 51,3%-a. Olvadáspont: 299 °C (bomlik). 6-allil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-etilészter-hidroklorid Kitermelés: az elméletinek 31 %-a. Olvadáspont: 196-197°C. 6-aIlil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepiní 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
