190984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új furo-, tieno- vagy pirrolo-azepin-származékok előállítására
1 190984 2 trombo-embolikus megbetegedések kezelésénél éppenígy, mint az arteroszklerozis profilaxiájához és metasztázis képződése esetén 500-1000 mg, előnyösen 6ŐÖ-900 mg, 2-4 egyenkénti adagra elosztva. A következő példák szemléltetik közelebbről a találmány szerinti eljárást. A kiindulási vegyületek előállítása: A példa l-Benzil-4-klór-S-formil-2,3,6,7-tetrahidro-l H- azepin-hidroklorid A 460 g (3 mól) foszforoxikloridból és 292 g (4 mól) dimetilformamidból előállított Vilsmeierkomplexhez szobahőfokon 400 ml metilénkloridot és ezt követően 240 g (1 mól) 1-benzil-hexahidroazepinon-(4)-hidrokloridot adunk, két részletben, egy óra leforgása alatt, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét kb. 20 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet még 5 óra hosszat keverjük. Egy éjszakán át állni hagyjuk, majd 1 kg jégre öntjük és 3 órai állás után a metilénkloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist többször kirázzuk kloroformmal. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfáton megszárítjuk és rotadesztillációs készüléken bepároljuk. A félig szilárd maradékot 200 ml izopropanollal eldörzsöljük, leszívatjuk és kevés jéghideg izopropanollal még egyszer átmossuk. Kitermelés 85,3 g (az elméleti 30%-a). Olvadáspont: 215-216 “C. B példa 4-Klór-5-formil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-1-azepinkarbonsav-etilészter és 4-klór-3-formil-2,5,6,7-tetrahidro-1 H-azepinkarbonsav-etilészter A 113,8 g (1,5 mól) dimetilformamidból és 1200 (0,78 mól) foszforoxikloridból előállított Vilsmeier-komplexhez 40 °C-on 111 g (0,6 mól) hexahidro-azepin-4-on-l-karbonsav-eti!észtert keverés közben cseppenként adagolunk, miközben a reakciókeverék hőmérsékletét 50 °C alatt tartjuk. A beadagolás után még két órán át keverjük. Ezután 1,41 jeges vízbe öntjük és a vizes oldatot kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat kétszer vízzel mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert desztillációs készüléken desztilláljuk le, s a visszamaradó sárgás olajat (a két izomer 1:1 arányú keveréke), minden további tisztítás nélkül használjuk fel. Kitermelés: 93 g (az elméletinek 67%-a). C példa 4-Klór-5-formil-2,3,6,7-tetrahidro-1H -1-azepinkarbonsav-benzilészter és 4-klór-3-formil-2,5,6,7- tetrahidro- 1H-1 -azepinkarbonsav-benzilészter A 18,9 g (0,26 mól) dimetilformamidból és 20 g (0,13 mól) foszforoxikloridból előállított Vilsmeier-reagenst 40-45 °C-on keverés közben cseppenként 24,3 g (0,1 mól) hexahidro-azepin-4-on-lkarbonsav-benzilészterrel reagáltatjuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 50 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után még két órai keverés következik. Ezután a reakciókeveréket 250 ml jeges vízre öntjük és a vizes oldatot 3-szor éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat kétszer vízzel mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után egy sárgás olaj (a két izomer 1 : 1 arányú keveréke) marad vissza, amely további tisztítás nélkül kerül felhasználásra. Kitermelés: 17,1 g (az elméletinek 60%-a). D példa 4 Klór-5-formil-2,3,6,7-tetrahidro-1H -1 -uzepinkarbonsav-etilészter 7,5 g (0,03 mól) 1-benzil-4-klór-5-formil-2,3,6,7- tetrahidro-lH-azepin 50 ml száraz metilénkloridda! készült oldatába keverés közben szobahőfokon 30 perc alatt 3,6 g (0,033 mól) klórhangyasavetilészter 15 ml száraz metilénkloriddal készült oldatát csepegtetjük, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 22 °C-ról 27 °C-ra emelkedik. Az adagolás befejezése után az elegyet még 3 órán át keverjük. Ezután a metilénkloridot rotadesztillációs készüléken ledesztilláljuk, a maradékot pedig nagyvákuumban desztilláljuk le. Kitermelés: 6,5 g (93,8%-a az elméletinek). Forráspont : 116-118 °C/0,26 mbar. E példa 4 Klór-5-formil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-1-azepinkarbonsav-benzilészter 40 g (0,16 mól) l-benzil-4-klór-5-formil-2,3,6,7- tetrahidro-lH-azepinből és 34,2 g (0,20 mól) klórhangyasav-benzilészterből a D példával analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: az elméletinek 95%-a. Számított:molekulacsúcs m/e = 293/295 (1 Cl). Talált: molekulacsúcs m/e = 293/295 (1 Cl). F példa 4-Klór-5-formil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-azepinhidrobromid '0,5 g (0,036 mól) 4-klór-5-formil-2,3,6,7-tetrahidro-1 Hr 1 -azepinkarbonsav-benzilésztert jéghűtés és keverés mellett 100 ml 40%-os jégecetes brómhidrogén-oldattal reagáltatunk. Ezt követően 3 óra hosszat szobahőfokon keverjük. Ezután rotadesztillációs készüléken részlegesen bepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Az éter többszörös dekantálása után leszűrjük a szilárd anyagot és kétszer abszolút éterrel mossuk. Kitermelés: 8,0 g (az elméletinek 93%-a). Olvadáspont: 204-206°C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
