190984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új furo-, tieno- vagy pirrolo-azepin-származékok előállítására
1 190 984 2 Anyag Dózis mg/kg Csökkenés a kontrolihoz viszonyítva %-ban Szérum- Szérumössz- lipoprotein koleszterin B 50-21-51 b) Normállipémiás patkányok vizsgálata: 250-300 g átlagsúlyú hím normállipémiás patkányoknál kétszer 20 órás időközben juttattuk be a vizsgálandó anyagot nyelőcsőszonda segítségével. A kísérlet megkezdésekor az állatoktól az élelmet elvettük, ivóviz tetszés szerinti mennyiségben állt rendelkezésre. 28 és 44 óra után határoztuk meg a szérumkoleszterin-szintet (Boehringer Mannheim Testkombination 126 039) enzimatikusan. A százalékos csökkenés kiszámítását a kontrollcsoporttal történő összehasonlítással végeztük el. Anyag Dózis Csökkenés a kontrolihoz mg/kg viszonyítva %-ban Szérum-koleszterin A 1,0-26 B 20,0-20 2. Antitrombotikus hatás a) Egészséges kísérleti személyek trombocitáit 10 percig 37 °C-on a vizsgálni kívánt anyaggal együtt inkubáltuk (Végkoncentráció: 1 x 10-4 mól/l). Ezt követően kollagénnel a szokott módon, a Born-teszt során, aggregációt idéztünk elő. Röviddel az aggregáció bekövetkezte előtt a vizsgálandó próbához kis mçitnyiségben prosztaciklintartalmú felesleget kevertünk, amelyet a TRIS- pufferbe helyezett aorta-gyűrűkből állítottunk elő. A prosztaciklin-tartalmú felesleg kis mennyiségét úgy választottuk meg, hogy az önmagában egyáltalán semmi, vagy csak nagyon csekély gátlóhatást fejt ki. A vizsgált anyaggal együtt inkubált minta a PGI2-vel az additív aggregációgátlásnál nagyobb gátlást mutatott. Ezt a következő táblázat mutatja be: n Görbemagasság (Bom-teszt)mm Trombocitaaggregációgátlás, % Kontroll 4 129 PRP+ + C vegyület 4 101 20,7 PRP + pgi2 4 90 30 PRP + C vegyület +pgi2 4 38 69 +PRP = lemezkegazdag plazma b) Az adenozinfokozó hatás bizonyítása Bornteszttel: Technikailag a 2a) pontban leírtakkal azonos módon hajtottuk végre. Az adenozinmennyiséget úgy választottuk meg, hogy az önmagában csak csekély gátlóhatást fejtett ki. A következő táblázat azt mutatja, hogy a vizsgált anyag és az adenozin együtt az additíy gátlóhatásnál nagyobb gátlást fejt ki. n Görbemagasság (Bom-teszt)mm Aggregáció- • gátlás, % Kontroll 4 114 PRP+ +C vegyület (1 x 10"4) 4 75 33 PRP+ + adenozin 4 91 20 PRP* +C vegyület + adenozin 4 44 61 PRP = lemezkegazdag plazma c) A prosztaciklin-erősítő hatást állatkísérletekkel is bizonyítottuk, szájon át történő alkalmazás esetén : 450 g-os patkányoknak az anyagot 20 mg/kg mennyiségben perorálisan adagoltuk, 1 óra múlva vért vettünk és a Bom-tesztet a fent leírt módon hajtottuk végre. A következő táblázat azt mutatja, hogy itt is az „in vitro” kísérleteknek megfelelően az additivitást felülmúló hatás lép fel PGl2-vel együtt (4 kísérleti állatból álló 3 kísérleti csoportból számított középértékek) 20mg/kg C anyaggal p.o. kezelt állatok: 4% aggr.-gátlás Kontrollállatok plazmája + PGI2 : 20% aggr.-gátlás C anyaggal kezelt állatok + PGI2 : 100% aggr.-gátlás 3. Akut toxicitás Az A, B és C vegyületek a legnagyobb alkalmazási dózisok (50 mg/kg p.o.) esetén sem mutatnak semmilyen toxikus mellékhatást. Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított vegyületek, amelyek koleszterinszintet csökkentő sajátságokat mutatnak, alkalmasak hiperlipidémia, különösképpen a HA, IIB és IV típusúak kezelésére és ezáltal a véredényrendszer atheroszeklerotikus változásai kezelésére és mindazok, amelyek antitrombotikus tulajdonságokat mutatnak, tromboembolitikus megbetegedések proíilaxiás kezelésére, így koszorúérinfarktus, anyi infarktus, (ún. transient ischaemic attakok), Amaurosis fugax esetén éppen úgy, mint az arterioszklerozis profilaxiájához és metasztázisának képződése esetén. A vegyületek adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva a szokásos gyógyszerformákban, mint drazsék, tabletták, kapszulák, végbélkúpok, ampullák, cseppek vagy szuszpenziók alakjában alkalmazhatók. Hiperlipidémiának a kezeléséhez a napi adagolás felnőtteknek 10-200 mg, előnyösen 15-150 mg és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
