190984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új furo-, tieno- vagy pirrolo-azepin-származékok előállítására
1 190 984 2 acetonitril, toluol, dioxán, dimetilformamid vagy dekalin, adott esetben bázis, így trietil-amin, pirrolin vagy nátrium-karbonát jelenlétében, adott esetben hidrogénező katalizátor jelenlétében, így Raney-nikkellel és 1-10 bar -hídrogéngáz nyomáson, 0-250 °C között, előnyösen 20 °C és az alkalmazott oldószer forráshőmérséklete között végezzük. ' Ha Z egy nukleofil kilépő csoportot jelent, az átalakítást alkilezőszerrel, például etil-jodiddal, benzil-kloriddal, dimetil-szülfáttal vagy p-toluolszulfonsav-etil-észterrel, vagy acilezőszerrel, így klór-hangyasav-etilészterrel, vagy 2*-metoxi-5-klórbenzoil-kloriddal, előnyösen oldószerben, bázis jelenlétében, 0 °C és 150 °C között, előnyösen 20 °C és 80 °C között hajtjuk végre. Ha Z hidroxilcsoportot jelent, úgy a megfelelő alkohollal hajtjuk végre az átalakítást, például metanollal, etanollal, benzil-alkohollal vagy o-klórbenzil-alkohollal - amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat -, előnyösen hidrogén-atmoszférában és hidrogénező katalizátor jelenlétében 80 °C és 250 °C között, előnyösen 100 °C és a használt alkohol forráshőmérséklete között. Ha V' általános képletű vegyülettel alkilezünk, a reakciót oldószerben, katalizátor jelenlétében, aktivált hidrogénnel, 80 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 100 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerint egy I általános képletű kapott vegyületet, amelyben R, adott esetben halogénatommal mono- vagy diszubsztituált benzilcsoport, kívánt esetben katalitikus hidrogénezéssel alakítunk át I általános képletű olyan vegyületté, amelyben R, hidrogénatomot jelent. Egy olyan I általános képletű vegyület, amelyben R, adott esetben halogénatommal mono- vagy diszubsztituált benzilcsoportot jelent, Raney-nikkellel a megfelelő alkohol jelenlétében I általános képletű olyan vegyületté alakítható át, amelyben Rj egy 1-12 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy egy olyan I általános képletű vegyület, amelyben Rt és R2 is összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, hidrolízissel és ezzel egyidejűleg végbemenő dekarboxilezés mellett, olyan I általános képletű vegyületté alakítható, melyben R, hidrogénatom és R2 karboxilcsoportot jelent. • Az utólagos katalitikus hidrogénezést előnyösen oldószerben, pl. etanolban, etilacetátban, jégecetben vagy dioxánban, hidrogéncső-katalizátor jelenlétében - mint a palládium vagy a platina - és adott esetben sav jelenlétében, n sósavban, 2-10 bar hidrogéngáz nyomás mellett, 20 °C és 100 °C között végezzük. A megfelelő alkohollal, Raney-nikkel jelenlétében végzett utólagos alkilezéshez, előnyösen ugyanazt az alkoholt használjuk oldószerként, általában magasabb hőmérsékleten, pl. 60 °C és 120 °C között dolgozunk. Az utólagos hidrolízist célszerűen oldószerben, így vízben, etanolban, etanol/vizben, dioxánban vagy ecetsavban, sav, mint sósav, brómhidrogén vagy kénsav, vagy bázis, mint nátrium-hidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében, 60 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre. Az I általános képletű vegyületeknek a találmány szerint kapott izomerelegyét ismert módszerekkel, például szilárd hordozón, így kovasavgélen való kromatografálással vagy frakcionált kristályosítás- 5 sál izomerjeire választjuk szét. Továbbá előállíthatok az I általános képletű ve"gÿületek sóik formájában, különösen a szervetlen és szerves savakkal, vagy bázisokkal képzett fiziológiailag elviselhető sóik formájában, ha R2 karbo- 10 xicsoportot jelent. Mint sav, például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, tejsav, oxálsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav és mint bázis, például a nátriumhidroxid, kálium-hidroxid vagy a ciklohexilamin 15 jöhet számításba. A II-V' általános képletű, kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek részben ismertek a szakirodalomban, illetve a szakirodalomban ismert eljárások szerint nyerjük azokat. 20 fgy például a II általános képletű vegyületet egy megfelelő azepinonból kiindulva készítjük, első lépésben Vilsmeier reakciót alkalmazva, majd a kapott klór-formil-vegyületet ezt követően egy megfelelő ecetsav-származékkal reagáltatva. 25 Mint már a bevezetőben említettük, az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, ugyanis tumorsejtek aggregáció-hajlamára gátló hatást, trombózisgátló hatást, továbbá az intermedier-anyagcserére különösen lipidcsök- 30 kentő hatást fejtenek ki. Példaként a következő vegyületek biológiai tulajdonságait vizsgáltuk : A = 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-hidroklorid, 35 B = 6-dodecil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-nátriumsó és C = 6-(2-klór-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H- tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid. 40 1. Koleszterinszintet csökkentő hatás a) Hiperlipémiás patkányok vizsgálata: Irodalom: Schurr P. E. és munkatársai; Atheroschlero- 45 sis Drug Discovery (1976). Kiadó: C. E. Day; Plenum, New York, 215 old. átlagosan 100 g súlyú fiatal hím patkányokat négy napig tartó diétával hiperkoleszterin-szintre állítottunk be. (A diéta: 10% kókuszzsír, 1,5% ko- 50 leszterin, 0,5% kólsav, 0,2% kolinklorid és 15% szukroz.) A diéta ideje alatt két egymást követő napon a vizsgálandó anyagot nyelőcsőszonda segítségével metilcellulóz-szuszpenzióban jutattuk be. Ezt követően az állatokból üres gyomorral és 24 55 órával az utolsó vizsgálati anyag bejuttatása után, vért vettünk szérumkinyerés céljából. A szérumban az összkoleszterin-tartalmat (Boehringer Mannheim Testkombination 126 039) enzimatikusan, a ß-lipoproteint Ca+ +-al történő kicsapással és a he- 60 parint önműködő analizátorral, nefelometriásan határoztuk meg. A százalékos csökkenés kiszámítását egy kontrollcsoporttal történő összehasonlítással végeztük el: 65 3
