190983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 983 2 hollal vagy egy RONa általános képletű alkoholáttal kezelünk, ahol R jelentése a fenti, HX általános képletű sav jelenlétében, ahol HX jelentése a fenti. Alkoholként előnyösen metanolt vagy etanolt és HX-ként hidrogénkloridot használunk. A reakciót vízmentes dietiléterben hajtjuk végre. Az eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyületet in situ állítjuk elő a (III) általános képletű vegyületből. így pl. a (III) általános képletű cianovegyületet ROH általános képletű alkoholban, előnyösen etanolban vagy metanolban feloldjuk és RONa általános képletű nátriumalkoxiddal, pl. nátriummetoxiddal vagy -etoxiddál kezeljük, majd sósavval reagáltatjuk előnyösen alkoholban, pl. metanolban vagy etanolban feloldva, és végül a kapott (II) általános képletű vegyületet legalább 1 mólekvivalens etiléndiamiddal reagáltatva (I) általános képletű vegyületet kapunk. Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése 2-4 szénatomos alkil-, vagy 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, a megfelelő R1 helyén 2-4 szénatomos alkenil- vagy 4-7 szénatomos cikloalkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő katalitikus hidrogénezéssel katalizátor, pl. palládium/szén jelenlétében. A (III) általános képletű ciano-vegyületeket, ahol R1 jelentése n-alkil- vagy fenilcsóport a (IV) általános képletű amidovegyületekből állíthatjuk elő dehidratálással, pl. foszforpentoxid vagy foszforoxiklorid segítségével. A (IV) általános képletű amidovegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savkloridot ammónia feleslegével kezeljük. A savkloridokat viszont a megfelelő (V) általános képletű savakból állíthatjuk elő halogénezöszerrel, pl. tionilkloriddal történő kezeléssel, oldószerben, pl. toluolban. Az (V) általános képletű vegyületeket a megfelelő (VI) általános képletű alkoholokból állíthatjuk elő oxidálással, pl. káliumpermanganáttal. A (VI) általános képletű vegyületek előállítása katecholból történhet megfelelően szubsztituált epiklórhidrinnel történő reagálta tás útján. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése 2-4 szénatomos alkenil-, vagy 4-7 szénatomos cikloalkenilcsoport - a megfelelő (VII) vagy (VIII) általános képletű karbinolokból állítjuk elő, ahol R4 jelentése hidrogénatom, metilvagy etilcsoport és R5 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, dehidrálással, pl. foszforpentoxid vagy foszforoxiklorid segítségével. A (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket (IX) képletű nitrilből állíthatjuk elő bázis jelenlétében karbonil-származékkal történő kezeléssel. Karbonil-származékként használhatunk pl. acetont vagy ciklopentanont és bázisként káliumkarbonátot. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. A különböző vegyületeket és közbenső termékeket vékonyrétegkromatográfiásan szilikagéllemezeken vizsgáltuk (Merck, Kieselgel 60 F2S4). Az olvadáspontot Kofler-féle készüléken, vagy Buchi-féle készüléken határoztuk meg üvegkapilláris csövekben és nem korrigáltuk. Az IR spektrumokat Perkin-Elmer 710 B spektrofotométerrel mértük. 1. példa 2-[2- ( 2- Metil-1,4-benzodioxanilj J-2-ímidazolin hidroklorid a) 2-Metil-1,4-benzodioxán-2-karbonsav 23,7 g 2-hidroximetil-2-metil-l,4-benzodioxán és 3-hidroxi-3-metil-2H-l,5-benzodioxepán 3 : 1 arányú elegyét (előállítása A. Salimbeni, E. Manghisi, J. Heterociclic chem., 17,489, 1980) 1 n vizes nátriumhidroxid 135 ml-es oldatával keverjük és az elegyet 0-10 °C-ra lehűtjük. 42 g káliumpermanganát 165 ml vízzel készített oldatát adjuk lassan hozzá úgy, hogy a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. 48 óra múlva az elegyet szobahőmérsékleten leszűrjük és a szűrletet 1 n vizes kénsavval megsavanyítjuk, metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk és a vizes fázist kénsavval megsavanyítjuk. Metilénkloridos extrahálás után az elegyet mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 11,5 g karbonsavat kapunk. Op.: 125 -129,5 °C. b) 2-Metil-1,4-benzodioxán-2-karboxam id 2-metil-1,4-benzodioxán-2-karbonsav ( 10,28 g) és 7,8 ml tionilklorid vízmentes toluollal (40 ml) készített elegyét 1 óra hosszat melegítjük 90-100 °C-on. Az oldószert és a tionilklorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, így nyers karbonilkloridot kapunk, amely lassan megszilárdul. A közbenső termék 25 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát adjuk lassan a kevert vizes ammóniához, (d: 0.88; 26 ml) 0-10 °C közötti hőmérsékleten tartjuk hűtéssel az elegyet. 1 óra múlva 300 ml vizet adunk hozzá és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 8,3 g karboxamidot kapunk. Op.: 127-128,5 °C. c) 2-Ciano-2-metil-1,4-benzodioxán 8,17 g 2-metil-l,4-benzodioxán-2-karboxamid, 17 g foszforpentoxid és 175 ml vízmentes toluol kevert elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 4 óra hosszat. Hűtés után a felülúszót a maradékról ledekantáljuk és ez utóbbit dekantálással még több toluollal mossuk. Az oldószert leszűrjük és lepároljuk. 5,18 g szilárd maradékot kapunk. Kristályosítva 4,4 g cianovegyületet kapunk. Op. : 88-89 °C. d) 2-[2-(2-Metil-1,4-benzodioxanil)]-2-imidazolin hidroklorid 0,61 g 2-ciano-2-metil-l,4-benzodioxán, 16 mg nátriummetoxi és 2,3 ml metanol elegyét 18 óra hosszat keverjük és majdnem tiszta oldatot kapunk. Az oldatot lehűtjük 0-10 °C-ra, majd 0,235 g etiléndiamin 1 ml metanollal készített elegyét keverjük hozzá keverés közben. Néhány perc múlva 0,65 ml 5,6 m hidrogénklorid metanolos oldatát adjuk hozzá cseppenként és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékleten melegedni. 16 óra múlva az elegyet metanolos sósavval enyhén megsavanyítjuk és a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. Dietiléter hozzáadásával a szűrleihez a szilárd anyagot szűréssel izoláljuk. (0,84 g 2 termelés) Etanol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk, amely elegy hidro-5 10 15 20 2F 30 35 40 45 50 55 60 3
