190969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminoalkil-imidazo-tiadiazol-alkén-karbonsav-amidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 969 2 nos képletű imidazo-tiadiazol-alkén-karbonsavamidok a megfelelő (XI) általános képletű hidroxialkil-imidazo-tiadiazol-alkén-karbonsav-amidból állíthatók elő, megfelelő halogénező szerrel (például 3- vagy 5-értékű foszfor-halogenidekkel, kéntartalmú savak savkloridjaival vagy alifás karbonsavak, előnyösen oxálsav savkloridjaival), dimetilformamid vagy más karbonsav-amid jelenlétében és alkalmas szerves oldószer jelenlétében, - 20 °C és + 120 °C közötti hőmérsékleten. A (XI) általános képletű hidroxi-alkil-imidazo-tiadiazol-alkénkarbonsav-amidok a 3 043 158 DE közrebocsátási iratban ismertetett módon állíthatók elő. A további kiindulási anyagként használt (III) általános képletű foszfonátvegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok [I. Shahak et al.: Isr. J. Chem. 7, 585 (1969)]. Az (a) eljárás során erős bázisként alkalmazhatók az alkálihidridek, így nátriumhidrid, káliumhidrid, lítiumhidrid; az alkálialkoholátok, így nátriumetilát, káliumetilát, vagy káliummetilát; valamint az alkálifém-alkilok, így metillítium vagy butillítium. A (b) eljárás során használt (V) általános képletű acetamidszármazékok ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok [715 896 (1954) GB szabadalmi leírás, CA 49, 13 290d (1955), 1 142 859 (1960) DE szabadalmi leírás, CA 59, 7377c (1963)]. A (b) eljárást előnyösen savas vagy bázikus katalizátor jelenlétében végezzük. Példaként megnevezhetek a bázikus aminok, így dialkilaminok, piperidin vagy piridin, vagy a szervetlen savak, előnyösen sósav, vagy kondenzálószerek, így karbonsavanhídrídek. A (c) eljárás során használt (VI) általános képletű alkén-karbonsavak újak, azonban a fent ismertetett eljárásokkal az ismert módon előállíthatok. Az aminokkal végzett reakcióhoz a szabad karboxilcsoportot célszerűen aktiváljuk. Ehhez előnyösen a megfelelő savhalogeniddé, különösen a megfelelő savkloriddá alakítjuk, halogénező szerek, például tionilklorid, foszfortriklorid vagy foszforpentaklorid segítségével. A találmány szerinti eljárásoknál hígítószerként a szokásos inert szerves oldószerek alkalmazhatók. Előnyösek az éterek, így dietiléter, a glikoléterek, így glikol-dimetil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, valamint az alkoholok, így metanol, etanol, propanol, butanol, benzilalkohol, vagy a szulfoxidok, így dimetilszulfoxid, a bázisok, így piridin, kinolin, pikolin, továbbá a szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, valamint a dimetilformamid. A (VI) általános képletű alkánkarbonsavak előállításánál a megfelelő észter elszappanosításához bázisként előnyösen alkálifémhidroxidokat, így nátriumhidroxidot, káliumhídroxidot vagy alkáliföldfémhidroxidokat, így báriumhidroxidot vagy kalciumhidroxidot használunk. A (II) általános képletű aldehidek és az R6—CH(COOH)2 általános képletű malonsav reakciója során kondenzálószerként előnyösen alkalmazható a piridin, szubsztituált piridin-származékok, így dialkilamino-piridin, kinolin, izokinolin, a dialkilaminok, így dimetilamin, dibutilamin, a pirrolidin, piperidin és más nitrogéntartalmú bázisok. Az (I) általános képletű vegyületek meglepő módon erős biológiai hatással rendelkeznek. Különösen kifejezett diuretikus és szaluretikus hatásuk, így előnyösen alkalmazhatók mint diuretikumok, szaluretikumok és antihipertenzivumok. Egéren, patkányon, illetve kutyán végzett állatkísérletekből adódik, hogy az (I) általános képletű vegyületek orális adagolással már 10 mg/kg dózis alatt is jelentős diuretikus és szaluretikus hatást mutatnak egyidejűjó elviselhetőség mellett. A technika állásának ismeretében ezek az előnyös tulajdonságok nem voltak várhatóak. Az (I) általános képletű vegyületek meglepő és előnyös tulajdonságai az alábbi tesztekkel mutathatók ki: AJ Antihipertenziós hatás patkányon A vérnyomásra gyakorolt hatást Goldblatt-féle magasvémyomású patkányokon vizsgáltuk a Breuninger, H. : Módszerek a vérnyomás vértelen mérésére kisállatoknál [Arzneimittelforsch. 6, 222-225 (1965)] cikk alapján. B) Diuretikus hatás patkányon 150-250 g súlyú józan hím patkányokat (SPF, Wistar, '4-4 pár) kontrollként 10 mg/kg p. o. tilózszuszpenzióval (0,5%), illetve 100 mg/kg p. o. vizsgált hatóanyaggal és 10 ml/kg p. o. tilózszuszpenzióval kezelünk torokszonda segítségével. Az állatokat ketrecbe helyezzük és a vizelet- és elektrolitkiválasztást 6 órán keresztül mérjük (Na+- és K+meghatározás : lángfotométerrel). C) Diuretikus hatás kutyán Józan és éber nőstény Beagle-kutyáknál a hólyagot katéterezzük, és a vizelet- és elektrolit-kiválasztást 180 percen keresztül (30 perces frakciók) mérjük. Az állatok eközben tartós intravénás infúzióval elektrolit-oldatot, és a vizsgálat kezdetén orális adagolással 1 ml/kg tilózszuszpenzióban vizsgált hatóanyagot kapnak. A vizeletből analizáljuk a Na+-, K+- és klórionokat, a bikarbonátot és a pH-t. D) Diuretikus hatás egéren 20-25 g súlyú józan hím SPF-egerek (6 x 3 allat/ketrec) kontrollként 100 ml/kg tilózszuszpenzíót, illetve 100 mg/kg hatóanyagot kapnak orális tilózszuszpenzió formájában. A ketrecben lévő állatokon 2 és 4 órán keresztül vizsgáljuk a vizelet, a Na+- és K+-ionok, valamint a karbaminsav kiválasztását. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
