190969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminoalkil-imidazo-tiadiazol-alkén-karbonsav-amidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 969 2 E) Fenolvörös retenciós vizsgálat patkányon Az urikoszuriás hatás vizsgálatához éber, józan hím patkányokon (SPF-Wistar, 180-250 g testsúly) mérjük a hatóanyagok hatását a vér fenolvörösszintjére. Kreppel módszere szerint [Med. exp. /, 285-289 (1959)] 8-8 állat 75 mg/kg fenil vöröst kapott 5 ml/kg konyhasóoldatban intraperitoneálisan, miután 30 perccel korábban vagy 10 mg/kg tilózszuszpenziót, vagy 100 mg/kg hatóanyagot adagoltunk tilózszuszpenzióban. A retroorbitális vénás plexus punkciójával plazmát nyerünk a fenilvörös adagolása után 30, 60 és 120 perccel, illetve a hatóanyag adagolása után 60, 90 és 150 perccel. A plazmát nátriumhidroxiddal elegyítjük, és az extinkciót 546 nm-nél mérjük fotométeren (Eppendorf). Potenciális urikoszuriás hatás akkor jelentkezik, ha az extinkciós értékek szingnifikánsan nagyobbak a kontroll csoportnál : A vizsgálatok során az alábbi táblázatban megadott Na+ és K + értékeket kaptuk a 3. példa szerint előállított vegyületnél. összehasonlító anyagként a 4 444 770 sz. USA-beli szabadalmi leírás 35. példájában ismertetett vegyületet használtuk. Hatóanyag Dózis (mg/kg p. o.) Na + (pmól/kg) K + (pmól/kg) 3. példa szerinti vegyület 100 + 3628 + 79 összehasonlító anyag 100 + 2414 + 715 Az új hatóanyagok gyógyszerként felhasználhatók. Orális vagy parenterális adagolásnál fokozzák a víz- és sókiválasztást és így alkalmazhatók ödémás és hipertóniás állapotok kezelésére és toxikus anyagok kihajtására. Ezen kívül felhasználhatók akut veseelégtelenség esetén is. Különösen kiváló urikoszuriás hatásuk. Az új hatóanyagokat az ismert módon a szokásos készítményekké, igy tablettává, kapszulává, drazsévá, pirulává, granulátummá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakítjuk, inert vagy nemtoxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozó anyagok vagy oldószerek segítségével. A terápiás hatással rendelkező vegyület koncentrációja mintegy 0,5-90 súly% a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózisszint eléréséhez. A készítmények előállíthatok például oly módon, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozó anyaggal keverjük el,'adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szerek alkalmazásával, amikor is abban az esetben, ha hígítószerként vizet alkalmazunk, segédoldószerként adott ecetben szerves oldószereket is használhatunk. Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy párénterálisan. Parenterális adagoláshoz alkalmas folyékony hordozó anyaggal készített oldatot használunk. Parenterális adagolásnál különösen előnyösnek bizonyult az, ha a hatóanyagot vízben jól oldódó sóvá alakítjuk. Ilyen só alkalmazható orális adagolásnál is, amelynek segítségével a reszorpció tetszés szerint gyorsítható vagy lassítható. Általában előnyösnek bizonyult a parenterális adagolásnál mintegy 0,05-100 mg/kg testsúly, előnyösen mintegy 0,1-10 mg/kg testsúly napi dózist, orális adagolásnál mintegy 0,1-500 mg/kg testsúly, előnyösen 0,5-100 mg/kg testsúly napi dózist alkalmazni. Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a testsúlytól, az alkalmazott adagolási módtól, a betegtől és gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységétől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt a teljes napra elosztva több részletben beadni. Ezek a lehetőségek, mind az emberi gyógyászatban, mind az állatgyógyászatban fennállnak. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. 1. példa 2- ( dietilamino-metil ) -6-fenil- im id a: o [ 2,1-b]-1,3,4-tiadiazol, (IX-l) képlet 18,6 g 2-amino-5-(dietilamino-metil)-l,3,4-tiadiazolt (0,1 mól) és 19,9 g co-bróm-acetofenont 70 ml dimetilformamidban 3 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítünk. A lehűtött reakcióelegyet 150 ml vízzel elegyítjük és 20%-os nátriumhidroxidoldattal semlegesítjük. A csapadékot leszűrjük. Acetonból történő átkristályosítás után 11,5 g (az elméleti 40,2%-a) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 138 °C. 2. példa 2- ( dietilamino-metil) -6-fenil-imidazo[ 2,1-bJ-1,3,4-tiadiazol-5-karbaldehid, (11-1) képlet 2,3 ml foszforoxikloridot (0,025 mól) 0-5 °C hőmérsékleten 20 ml dimetilformamidhoz csepegtetünk. Ezután 5,7 g 2-(dietilamino-metil)-6-fenilimidazo[2,l-b]-l,3,4-tiadiazolt (0,02 mól) adunk hozzá és 2 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után 50 ml vízzel elegyítjük, 20%-os nátriumhidroxidoldattal semlegesítjük és éterrel extraháljuk. Beszűkítés után a nyersterméket éter/petroléter elegyből átkristályosítjuk. így 3,0 g (az elméleti 48%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 60 °C. 3. példa ß- {2- (dietilamino-metil)-6-fenil-imidazo[ 2,1 -b]-1,3,4-tiadiazol-5-il}-E-propenoil-piperidin, (1-1) képlet 0,33 g nátriumhidrid (80%-os, 0,011 mól, petroléterrel olajmentesítve) 100 ml vízmentes toluolban felvett oldatához 2,9 g dietil-foszfono-ecetsav-piperididet (0,011 mól) adunk, és a hidrogénfejlődés 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
