190945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidin-karbonsav-származékok előállítására
1 .190.945 2 hidrolizálunk. A reakciókeveréket acetonnal hígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vizes dinátriumhidrogén-foszfát-oldattal kezeljük; a csapadékot leszűrve és vízzel semlegesre mosva 7-hidroxi-metiI-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav- 5 metil-észtert (7,1 g) kapunk, melyet keverés közben, szobahőmérsékleten, 20 óráig diciklohexilkarbodiimiddel (14,01 g) reagálta tunk benzolban (90 ml) és dimetil-szulfoxidban (40 ml), trifluorecetsav (1 ml) és piridin (1,71 ml) jelenlétében. Szó- 10 bahőmérsékleten oxálsav-dihidráttal (3,1 g) kezeljük, a diciklohexil-karbamidcsapadékot leszűrjük és a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk kloroform/metanol (95 : 5) eluenst használva. A kapott 11 * * * 15 7-formil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2- karbonsav-metil-észtert (2,7 g) szobahőmérsékleten, 18 óráig trifenil-foszfónium-benzil-kloriddal (2,94 g) reagáltatjuk, dimetil-szulfoxidban (10 ml) felvett 50% NaH (0,43 g) és diklór-etán (6 ml) 20 jelenlétében. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot jeges vízzel hígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Izopropanolból kristályosítva 1,9 g 7-/ra«íz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]-pirimidin-2-karbonsav-metil-észtert 25 kapunk (olvadáspont 183-185 °C), melyet 0,5% KOH-oldattal 95%-os etanolban (80 ml) visszafolyási hőmérsékleten 1 óráig hidrolizálunk. A csapadékot leszűrjük és dimetil-formamid/hangyasav elegyben oldjuk, majd az oldatot jeges vízzel hígít- 30 juk. A csapadékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Kloroform/izopropanol elegyből kristályosítva 1,3 g 7-íra/tsz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 246-248 °C. 35 NMR (CF3COOD + CDClj) : 5ppm 6,84 (s, 1H, C-6 proton), 7,12 (d, 1H, beta-etenil-proton), 7,45-7,74 (m, 5H, fenil-protonok), 7,85 (d, 1H, alfa-etenil-proton), 8,97 (s, 1H, C-3 proton), JHaHp=16Hz. 40 10. példa 6-Etíl-7-/ransz-(2-feníI-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo- 45 [3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat (5,2 g) dioxánban (60 ml) tionil-kloriddal (3 ml) reagáltatunk. Visszafolyatás közben 3 óráig forralva, majd a keveréket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 °C- on 30 percig fölös mennyiségű metanollal reagáltat- 50 juk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot jeges vízzel hígítjuk. A csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Metilén-diklorid/izopropil-éterből kristályosítva 4,1 g 6-etil-7-/ransz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-kar- 55 bonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspont 214- 215'C. 11. példa 60 7-/ransz-[2-(3-piridil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo- ; [3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat (1,9 g) keverés közben, 60 °C-on, 6 óráig etil-jodiddal (3 g) és vízmentes K2C03-tal (1,75 g) reagáltatunk. Lehűtés és 65 jeges vízzel való hígítás után a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk; etanolból kristályosítva 1 g 7-/ramz-[2-(3-piridil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk ; olvadáspont 193- 194 °C. 12. példa 6-Metil-7-/ransz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karb"onsavat (1,1 g) visszafolyási hőmérsékleten 3 óráig dioxánban (30 ml) tionil-kloriddal (0,8 ml) reagáltatunk, majd a keveréket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot dioxánban (30 ml) oldjuk és szobahőmérsékleten 20 percig 2-(dimetil-amino)-etanollal (1,13 g) reagáltatjuk. Vízzel való hígítás után a csapadékot leszűrjük, acetonban (40 ml) oldjuk és sztöchiometrikus mennyiségű HCl-val kezeljük éterben; a csapadékot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és vízben oldjuk. K2C03-tal meglúgosítva, a csapadékot leszűrve és éterből kristályosítva 0,5 g 6-metil-7-framz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2- karbonsav-2-(dietil-amino)-etil-észtert kapunk. NMR (CDClj + CF3COOD); 8ppm 1,42 [s, 6H, -N(CH2CH,)2], 2,40 (s, 3H, -CH3), 3,40 [q, 4H, - N(CH?ÜH;U 3,67 (m, 2H, -QCH2CH2N = ), 4,84 (m, 2H, - OCH2CH2N = ), 7,17 (d, IH, betaetenil-proton), 7,50 (m, 6H, alfa-etenil-proton és fenil-protonok), 8,90 (s, IH, C-3 proton). 13. példa 6-Klór-7-íransz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észtert (előállítva a 10. példa szerint) (1,1 g) keverés közben, 120 °C-on 48 óráig 2-amino-piridinnel (0,85 g) reagáltatunk polifoszforsavban (25 g). Lehűtés, jeges vízzel való hígítás és 35%-os NaOH-oldattal való semlegesítés után a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk; szilikagéloszlopon tisztítjuk kloroformot használva eluensként és metilén-diklorid/metanol elegyből kristályosítjuk. 0,4 g 6-klór-7-fraw.vz-(2- fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2- [N-(2-piridil)-karboxamid]-ot kapunk, olvadáspont 305-308 °C. NMR (CDCI3 + CF3COOD) : Sppm 7,30-8,30 (m, 11H, etenilprotonok, piridil protonok és fenil protonok), 9,15 (s, 1H, C-3 proton). 14. példa 6-Klór-2-klórkarbonil-7-/ra«5z-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidint (előállítva a 12. példa szerint) (2,4 g) szobahőmérsékleten, 2 óráig morfolinnal (2 g) reagáltatunk dioxánban (60 ml). Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vizes kálium-karbonát-oldattal kezeljük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilén-diklorid/etanol elegyből kristályosítva 1,7 g 6-klór-2-(morfolino-karbonil)-7-íransz-(2-fenil-9
