190945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidin-karbonsav-származékok előállítására
1 190 945 2 etenil)-5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk ; olvadáspont 293-295 °C. Hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyülhet: ó-klór-7-fra«j:z-(2-feníl-étenil)-5-oxö-5H-tiazolo[3,i‘-aî-pirimidin“2-*CN-C 1 H‘tetrazol-5-il)-karboxamld], olvadáspont 285-295 ’C (bomlás). 15. példa 6,7-Dimetil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2- karbonsavat (2,65 g) keverés és visszafolyatás közben, 96 óráig reagáltatunk benzaldehiddel (1,75 g) metanolban (60 ml), nátrium-metilát (2,7 g) jelenlétében. Lehűtés és vákuumban való bepárlás után a csapadékot leszűrjük és dimetil-formamid/hangyasav elegyben oldjuk. Az oldatot jeges vízzel hígítjuk és a csapadékot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és izopropanolbó! kristályosítjuk. 1,8 g 6-metil-7- íranjz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat kapunk ; olvadáspont 257-259 °C. 16. példa 6-Klór-2-klórkarbonil-7-/ra/iíz-(2-fenil-etenil)-5- oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidint (előállítva a 12. példa szerint) (3,5 g) szobahőmérsékleten, 18 óráig N-(2-hidroxi-etil)-morfolinnal (4,3 g) reagáltatunk dioxánban (200 ml). Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vizes NaHC03-oldattal kezeljük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metiléndiklorid/izopropil-éter elegyből kristályosítva 2,7 g 6- klór-7-rr<wwz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-2-morfolino-etil-észtert kapunk; olvadáspont 177-182 ’C. NMR (CDC13): 5ppm 2,57 (m, 4H, C-3 ésj C-5 morfolinil-protonok), 2,74 (t, 2H, -COOCH2CH2N = ), 3,71 (m, 4H, C-2 és C-6 morfolinil-protonok), 4,48 (t, 2H, — COOCHjN = ), 7,3-7,7 (m, 6H, beta-etenil-proton és fenil-protonok), 7,91 (d, 1H, alfa-etenil-proton), 8,44 (s, 1H, C-3 proton). Hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyülhet: 6-klór-7-/ranjz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pírimidin-2-karbonsav-(3-piridil)-metilészter; olvadáspont 221-223 “C. 17. példa 6-Klór-7-rranjz-[2-(4-nitro-fenil)-etenil]-5-oxo- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-metilésztert (3,82 g) keverés közben, 60 *C-on SnCl2 ■ 2H20-val (25 g) reagáltatunk 37%-os HC1- oldatban (15 ml) és ecétsavban (45 ml). Lehűtés után a csapadékot leszűijük, ecetsawal mossuk, majd keverés közben 2,5%-os vizes NaHCOjoldatban szuszpendáljuk ; a terméket leszűrve és vízzel semlegesre mosva 6-klór-7-/ramz-[2-(4-amino-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-2-karbonsav-metil-észtert (2,54 g) kapunk, melyet keverés közben 95%-os etanollal készült 1 fc-os ROH-oldattal (95 ml) kezelünk vísszafolyási hőmérsékleten, 6 óráig. Lehűtés után a kivált káliumsót szűréssel összegyűjtjük és metanollal mossuk. A termékét hangyaaav/etanol elegyből kristályosítva 1,72 g 6-klór-7-írd«iz-[2-(4-amtno-fenil)etenll]-5-oxó*5H*tíaiólo[3,2-a1pírimidín-2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 305-315 'C (bomlás). 18. példa 6-Klór-7-írflnsz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazo- Io[3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat (3 g) 80 °C-on sztöchiometrikus mennyiségű 4n NaOH-oldatban oldunk. Lehűtés és acetonnal (100 ml) való hígítás után a csapadékot leszűrjük és acetonnal mossuk. 2,85 g 6-klór-7-íraníz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H- tiazoío[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-nátriumsót kapunk; olvadáspont 300 ‘C. 19. példa Egyenként 150 mg súlyú és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következőképpen: Összetétel (10 000 tablettához) 6-klór-7-fransz-[2-(2-metil-fenil)-etenil]-5-oxp-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav 500 g . Laktóz 710 g Kukoricakeményítő ’ 237,5 g Talkum 37,5 g Magnézium-sztearát 15 g A 6-klór-7-/ra/uz-[2-(2-metil-fenil)-etenil]-5-oxo- 5H-tiazolo(3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük; A keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. Kukoricakeményítőt (18 g) meleg vízben (180 ml) szuszpendálunk, és a képződött pasztát a por szemcsésítésére használjuk. A szemcséket megszárítjuk, 1,4 mm lyukbőségű szita segítségével felaprítjuk, és a maradék keményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot hozzáadjuk, gondosan összekeverjük és tablettázógép segítségével 8 mm-es tablettákká sajtoljuk. ’ Hasonlóképpen állítunk elő azonos összetételű, de hatóanyagként az alábbi vegyületeket tartalmazó tablettákat: 6-klór-7-/ramz-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-2-karbonsav ; 6-klór-7-/rű/uz-[2-(3-metil-feniI)-etenil]-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav; 6-metil-7-frä/wz-[2-(3-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav; és 6-klór-7-íranizt[2-(4-metil-fenil)-etenil]-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav. 20. példa Aeroszol készítmény: 6-klór-7-íranjz-[2-(2-metil-fenil)-etenil]-5-oxo-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav 2% S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
