190945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidin-karbonsav-származékok előállítására
1 2 190 945 n f . í alva. Izopropil-éterből kristályosítva 7-klormetil-5- oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-metilésztert kapunk (2,75 g; olvadáspont 139-141 °C), melyet keverés és visszafolyatás közben 16 óráig trifenil-foszfinnal (3,15 g) reagáltatunk acetonitril- 5 ben (100 ml). Lehűtés után a csapadékot leszűrjük és acetonitrillel mossuk. A kapott (2-karbometoxi-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piriffiidin-7-il/-metil-trifenil-foszfónium-kloridot (3,35 g; olvadáspont 180-181 °C, bomlás) keverés közben 75%-os NaH 10 (0,3 g), dimetil-szulfoxid (60 ml) és diklór-etán (40 ml) szuszpenziójához adjuk és szobahőmérsékleten 20 óráig 3-piridin-karboxaldehiddel (1,4 g) reagáltatjuk. Ezután az oldatot jeges vízzel hígítjuk és a nyers csapadékot diklór-etánnal extraháljuk, a 15 szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A nyers maradékot izopropanolból kristályosítva 7-/rűnjz-[2-(3-piridil)-etenil]-5-oxo-5H- tiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észtert (1,3 g) kapunk, melyet 37%-os HCl-oldat/ecetsav 20 (1:1) eleggyel (50 ml) visszafolyási hőmérsékleten 40 óráig hidrolizálunk. A reakcióelegyet lehűtjük, jeges vízzel hígítjuk és 37%-os NaOH-oldattal semlegesítjük ; a csapadékot leszűijük és vízzel semlegesre mossuk. Kloroform/etanol elegyből kristá- 25 lyosítva 0,87 g 7-/ran$z-[2-(3-piridil)-etenil]-5-oxo- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat kapunk ; olvadáspont 264-267 °C. NMR (CDCI3 + CF3COOD) : öppm 6,95 (s, 1H, C-6 proton), 7,53 (d, 1H, beta-etenil-proton), 8.02 30 (d, 1H, alfa-etenil-proton), 8,20 (dd, 1H, C-5 piridil-proton), 8,60-9,03 (m, 2H, C-4 és C-6 piridiiprotonok), 8,90 (s, 1H, C-3 proton), 9,11 (széles s, 1H, C-2 piridil-proton), JHoHp =16 Hz. 7. példa 2-Amino-4-metil-tiazol-5-karbonsav-etil-észter (10 g) keverés közben, 100 °C-on, 4 óráig etil-2-etilacetoacetáttal (17 g) reagáltatunk polifoszforsavban (50 g). Lehűtés, jeges vízzel való hígítás és 35%-os NaOH-oldattal való semlegesítés után a csapadékot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk. Hexánból kristályosítva 6-etil-3,7-dimetil-5-oxo- 5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-etil-észtert (9,9 g; olvadáspont 122-124 °C) kapunk, melyet visszafolyási hőmérsékleten 11 'óráig N-bróm-szukcinimiddel (13,75 g) reagáltatunk benzolban (260 ml). Lehűtés után az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, 5%-os NaHC03-oldattal rázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk. Vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot izopropil-éterből kristályosítva 7-brómmetil-6-etil-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-etil-észtert (6,7 g; olvadáspont 146-148 °C) kapunk, melyet keverés és visszafolyatás közben 5 óráig trifenil-foszfinnal (5,4 g) reagáltatunk benzolban (160 ml). Lehűtés után a csapadékot leszűrve és benzollal mosva (2-karbetoxi-6-etil-3-metil-5-oxo-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)-metil-trifenil-foszfóniumbromidot (9,7 g, olvadáspont 152 °C) kapunk, melyet diklór-etánban (80 ml) oldunk és cseppenként n-butil-lítium hexános 1,6 M-os oldatával (10,6 ml) 40 45 50 55 60 65 kezelünk - 15 °C-on. Benzaldehid (2,47 g) diklóretánnal (10 ml) készült oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben, a hőmérsékletet - 15 °C-on tartva ; a reakcióelegyet 3 óráig - 10 °C-on, majd 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, végül NaH2P04-tal semlegesítjük, jeges vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk; a maradékot diklór-metán/metanol elegyből kristályosítva 6-etil-3-metil-7-/ransz-(2- fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2- karbonsav-etil-észtert (4 g; olvadáspont 175-176 °C) kapunk, melyet 1%-os metanolos KOH-oldattal (67 ml) visszafolyási hőmérsékleten 30 percig hidrolizálunk. Lehűtés után a kivált káliumsót szűréssel izoláljuk, majd forró hangyasavr ban oldjuk. Jeges vízzel hígítva csapadék képződik, melyet leszűrünk és vízzel semlegesre mosunk ; kloroformmal mosva tiszta 6-etil-3-metil-7-transz-(2- fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-2- karbonsavat (3,1 g) kapunk; olvadáspont 257-260 °C. 8. példa 2-Amino-4-metil-tiazol-5-karbonsav-etil-észtert (1,5 g) keverés közben, 100 °C-on, 3 óráig 2-klóracetoacetáttal (2,65 g) reagáltatunk polifoszforsavban (20 g). Lehűtés, jeges vízzel való hígítás és 30%-os NaOH-oldattal való semlegesítés után a csapadékot etil-acetáttal extraháljuk és a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk, hexán)/etil-acetát (70 :30) eleggyel eluálva. Hexánból kristályosítva 6-klór-3,7-dimetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2- karbonsav-metil-észtert (1,52 g; olvadáspont 140-141 °C) kapunk, melyet keverés közben, 25 °C- on, 3 óráig benzaldehiddel (1,2 g) reagáltatunk ferc-butanolban (30 ml), kálium-íerc-butilát (1,8 g) jelenlétében. Ezután a reakcióelegyet fölös mennyiségű NaH2P04-ot tartalmazó jeges vízzel hígítjuk és a csapadékot kloroformmal extraháljuk; a szerves olcjatot vákuumban szárazra pároljuk. Metanolból kristályosítva 0,6 g 6-klór-3-metil-7-/mn.?z-(2-feniletenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-2- karbonsavat kapunk; olvadáspont 248-250 °C. Hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületet : 6-klór-3-fenil-7-/ra/!5z-(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H- tiazolo-[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav ; olvadáspont 199-202 °C. 9. példa 7-Klórmetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2- karbonsav-metil-észtert (12,8 g ; előállítva a 7. példa szerint) dimeíil-formamidban oldunk és keverés közben, szobahőmérsékleten, 20 óráig vízmentes kálium-acetáttal (10 g) reagáltatjuk. Jeges vízzel való hígítás után a csapadékot leszűrve és vízzel mosva 7-acetoximetil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav-metíl-észtert (12,7 g) kapunk, melyet keverés közben, szobahőmérsékleten, 2 óráig 37%-os HCl-oldattal (20 ml) dioxánban (100 ml) 8
