190945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidin-karbonsav-származékok előállítására
1 2 190 945 In vivo próbák 3. IgG-közvetítette passzív peritoneális anafilaxis (lg=immunoglobulin) próbája patkánynál, H. C. Morse, K. J. Bloch és K. F. Austen [J. Immunoi. 101, 658 (1968)] szerint; és 4. IgE-közvetítette passzív bőr-anafilaxis (PCA ; „passive cutaneous anaphylaxis test”) patkányban, A. M. J. N. Blair [Immunology 16, 749 (1969)] szerint. E biológiai próbák eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásosan gátolják például allergiát kiváltó mediátoroknak, mint hisztaminnak a hízósejtekből való kiszabadulását, és gátolják ionofor- vagy antigén-provokálással indukált anafilaxiás mediátorok, mint a „lassan reagáló anyagok” (SRS) képződését és/vagy felszabadulását a peritoneális és tüdőrendszerben. Kísérleti adatok igazolják, hogy a „lassan reagáló anyagok”, melyeket újabban mint C, D és E leukotriéneket azonosítottak [B. Samuelsson, Prostaglandins 19, 645 (1980)], fontos szerepet játszanak emberi allergiás asztmánál hörgőgörcs kiváltásában [P. Sheard és A. M. J. N. Blair, Int. Arch. Allergy 38, 217 (1970)]. Ezért az SRS képződését gátolni képes anyagoknak gyógyászati értékük van az allergiás asztma kezelésében. A találmány szerinti vegyületek fontos tulajdonsága, hogy orális alkalmazás esetén is hatásos allergia elleni szerek. Az allergiaellenes hatású vegyületek előnyös példájaként említjük meg a 6-klór-7-transz-(2-feniletenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsavat. Tekintettel magas terápiás indexükre a találmány szerinti vegyületek biztonságosan alkalmazhatók a gyógyászatban. Például a 6-k\ÓT-7-transz(2-fenil-etenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2- karbonsav megközelítő akut toxicitása (LDS0) egérnél nagyobb 800 mg/kg-nál, növekvő dózisok egyszeri alkalmazásával, az orális kezelés utáni 7. napon meghatározva. Hasonló toxicitási adatokat kaptunk a többi találmány szerinti vegyületre is. A találmány szerinti vegyületek embernek szokványos módon adagolhatok, például orálisan és parenterálisan, előnyösen 0,5-15 mg/kg napi dózisban, vagy belélegzés útján, 0,5-100 mg, előnyösen 0,5-25 mg napi dózisban, vagy helyileg alkalmazva (például csalánkiütés és bőrgyulladás kezelésére), például kenőcs formájában, melynek hatóanyagtartaliha mintegy 0,5-5 mg, előnyösen 1-2 mg per 100 mg kenőcs. A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal vagy hígítókkal együtt tartalmazó gyógyászati készítmények természete természetesen függ az alkalmazás tervezett módjától. A készítmények szokványos módon állíthatók elő a szokásos segédanyagokkal. Például a találmány szerinti vegyületek vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, aeroszolok, valamint porok, tabletták, pilulák, zselatinkapszulák, szirupok, cseppek, végbélkúpok formájában alkalmazhatók, vagy helyi alkalmazáshoz kenőcsök vagy öblítővizek formájában használhatók. így orális adagoláshoz a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták, pilulák vagy zselatinkapszulák, melyek a hatóanyagot hígítókkal, mint laktózzal, 5 dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal, síkosító anyagokkal, mint kovasavval, zsírkővel, sztearinsavval, magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák; vagy pedig kötőanyagokat, mint ke- 10 ményítőket, zselatint, metil-cellulózt, karboximetil-cellulózt, arabmézgát, tragantot, polivinilpirrolidont; szétesést elősegítő szereket, mint keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-kemény ítö-glikolátot; habosító keverékeket; festék- 15 anyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket, mint lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és - általában - nem mérgező és gyógyászati készítményekben használatos inaktív anyagokat tartalmazhatnak. E gyógyszerkészítmények ismert módon, 20 például keverő, szemcsésítő, tablettázó, cukorbevonó vagy film-bevonó eljárásokkal állíthatók elő. Allergiás asztma kezelésére a találmány szerinti vegyületek belélegzés útján is alkalmazhatók. Ilyen 25 felhasználáshoz a készítmények a hatóanyag szuszpenzióját vagy oldatát tartalmazhatják, előnyösen só, mint nátriumsó alakjában, vízben, szokványos porlasztóval való adagoláshoz. De a készítmények a hatóanyag szuszpenzióját vagy oldatát szokvá- 30 nyos cseppfolyósított vivőgázban is tartalmazhatják, így diklór-difluor-metánban vagy diklór-tetrafluor-etánban, nyomás alatt álló tartályból, azaz aeroszol-adagolóból való alkalmazáshoz. Ha a gyógyszer a vivőanyagban nem oldódik, 35 szükséges lehet társoldószert, mint etanolt, dipropilénglikolt, izopropil-mirisztátot, és/vagy felületaktív szert is adni a készítményhez, hogy a gyógyszert a vivőközegben szuszpendáljuk; a felületaktív szerek az ilyen célból használatosak közül választhatók ki, például nem ionos felületaktív szert, mint lecitint használhatunk. A találmány szerinti vegyületek porok alakjában is alkalmazhatók alkalmas levegő-injektor segítségével és ebben az esetben a hatóanyag finom ré- 45 szecskékből álló porát hígítóanyaggal, mint laktózzal keverjük el. Ezenfelül a találmány szerinti vegyületek intrakután vagy intravénás injekcióval is alkalmazhatók a szokásos módon. 50 A belsőleges alkalmazáson kívül a találmány szerinti vegyületek helyileg használatos készítményekben is alkalmazhatók, például kenőcsök, öblítővizek vagy paszták formájában bőrgyógyászati kezeléshez. 55 Az ilyen készítményekben a hatóanyagot szokványos olajos vagy emulgeáló segédanyagokkal keverjük el. A következő példák bemutatják a találmányt, anélkül, hogy oltalmi körét korlátoznák. 60 1. példa 2-Amino-tiazolo-5-karbonsav-metil-észtert (5 g) etil-metil-acetoacetátta! (9,11 g) reagáltatunk poli- 65 foszforsavban (25 g; 13,3 g H3P04 és 11,7 g P2Os) 5
