190945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidin-karbonsav-származékok előállítására
1 190 945 2 a fenti; ezt a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy például a karbonsavat a megfelelő halogén-karbonilszármazékká alakítjuk át a fentebb leírt egyik eljárás segítségével, majd a halogén-karbonil-származékot (0 általános képletű vegyülettel - melyekben R4 és Rs jelentése a fenti - reagáltatjuk, közömbös oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban, diklór-etánban, metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban, 0° és mintegy 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen bázis, mint trietilamin vagy piridin jelenlétében. Az I általános képletű vegyület, melyben—COR jelentése —CONH—R7 általános képletű csoport - ahol R7 jelentése a fenti - például úgy is előállítható, hogy az'I általános képletű vegyületet, melyben —COR szabad karboxilcsoportot vagy C2-Cskarbalkoxicsoportot jelent, H2N—R7 általános képletű vegyülettel - ahol R7 jelentése a fenti - reagáltatjuk, például polifoszforsav jelenlétében, mintegy 80-160 °C közötti hőmérsékleten, oldószer nélkül, vagy közömbös oldószer, mint dimetilformamid vagy dimetil-acetamid jelenlétében. Az I általános képletű vegyület fenilgyűrűjén levő nitrocsoport-szubsztituenst aminocsoporttá alakíthatjuk át például ón(II)-kloriddal tömény sósavoldatban, szükség esetén szerves társoldószert, mint ecetsavat, dioxánt, tetrahidrofuránt használva, szobahőmérséklet és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten. Az I általános képletű vegyület kívánt esetben történő sóvá alakítása, valamint a só szabad vegyületté való átalakítása szokványos eljárásokkal hajtható végre. A II általános képletű vegyüietek például úgy állíthatók elő, hogy egy VIII általános képletű vegyületet - ahol R és Rj jelentése a fenti - vagy énnek sóját egy IX általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése a fenti és R13 hidrogénatomot vagy C,-jC6-a!kiicsoportot jelent - reagáltatunk. A VIII általános képletű vegyüietek előnyös sói például a szervetlen savakkal, mint hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, foszfor- és kénsawal képezett sók. A VIII általános képletű vegyületet vagy sóját a IX általános képletű vegyülpttel például savas kondenzálószer, mint polifoszforsav (ez 99% H3PO4 és P2Os mintegy 1 : 1 súlyarányú keverékéből áll), kénsav, metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltatjuk, előnyösen mintegy 50-150 °C hőmérsékleten; a reakciót szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, ecetsavban, hangyasavban, benzolban, toluolban, xilolban, etilénglikol-monometíl-éterben vagy diklór-etánban hajtjuk végre, előnyösen azonban oldószer nélkül. AIV általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy X általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése a fentebb megadott Y" anionná átalakulni képes gyök és R, R, és R2 jelentése a fenti - egy PQ3 általános képletű vegyülettel - ahol Q jelentése a fenti - reagáltatunk oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban vagy acetonitrilben, mintegy környezeti és visszafolyási hőmérséklet között. Az V általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy például egy XI általános képletű vegyületet - ahol R, R, és R2 jelentése a fenti - dimetil-szulfoxiddal oxidálunk diciklohexil-karbodiimid és foszforsav vagy piridinium-trifluor-acetát jelenlétében (Moffat-reakció) oldószerben, mint benzolban, toluolban vagy dimetil-szulfoxidban, 0-50 °C közötti hőmérsékleten. A X általános képletű vegyületeket, ahol R2 hidrogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy VIII általános képletű vegyületet vagy sóját egy XII általános képletű vegyülettel - ahol R)3 jelentése a fenti és Y’ halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent - reagáltatunk, a VIII és a IX általános képletű vegyület reagáltatásánál alkalmazott kísérleti körülmények között. A X általános képletű vegyüietek, ahol R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy állíthatók elő, hogy például egy II általános képletű vegyületet - ahol R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű - N-halogén-szukcinimiddel, előnyösen N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk, oldószerben, mint benzolban vagy szén-tetrakloridban, környezeti és visszafolyási hőmérséklet között. A X általános képletű vegyüietek, melyekben R2 klór- vagy brómatomot jelent, úgy is előállíthatók, hogy egy X általános képletű vegyületet, ahol R2 hidrogénatomot jelent, alkalmas halogénezőszerrel, mint klór-szukcinimiddel vagy bróm-szukcinimiddel, szulfonil-kloriddal vagy piridiniumbromid-perbromiddal reagáltatunk 0-100 °C közötti hőmérsékleten, és a szulfonil-kloriddal végrehajtott reakcióban oldószerként szén-tetrakloridot vagy diklór-etánt ; a piridinium-bromid-perbromiddal való reakcióban piridint és a halogén-szukcinimiddel való reakcióban benzolt használunk. A XI általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy például egy X általános képletű vegyületet kálium- vagy nátrium-acetáttal reagáltatunk dimetil-formamidban, mintegy szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott megfelelő acetoxiszármazékot a megfelelő XI általános képletű alkohollá hidrolizáljuk, például 37%-os HCl-val, dioxánban kezelve, környezeti és visszafolyási hőmérséklet között. A III, VI, VII, VIII, IX és XII általános képletű vegyüietek ismertek és szokványos módszerekkel előállíthatok : egyes esetekben kereskedelmi forgalomban levő termékek. Az I általános képletű vegyüietek allergiaellenes hatásúak és ezért minden allergiás eredetű megbetegedés, mint hörgőasztma, allergiás orrüreggyulladás, szénaláz, csalánkiütés és bőrgyulladás megelőzésére és kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegyüietek allergia elleni hatását mutatja például az a tény, hogy aktívak az alábbi biológiai próbákban: In vitro próbák 1. Patkány peritoneális sejtekből a 23187-teI indukált SRS képződés (SRS = „slow reacting substances”, lasèan reagáló anyagok) próbája, M. K. Bach és J. R. Brashler [J. Immunol. 113, 2040 (1974)] szerint; 2. Tengerimalac-tüdőszeletekből antigénnel indukált SRS képződés próbája, W, E. Brocklehurst [J. Physiol. 151, 416 (I960)] szerint. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
