190945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidin-karbonsav-származékok előállítására

1

190 945

2

6-metil-7-írartJz-(2-(2,4-dimetil-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav;

6-metil-7-fra«.vz-[2-(2-metoxi-3-etoxi-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav;

6-metil-7-/ra«iz-[2-(2,5-dimetil-fenil)-etenil]-5-oxo--5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav;

6-metil-7-íra«sz-[2-(2,6-diklór-fenil)-etenil]-5-oxo--5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav;

6-metil-7-írűnsz-[2-(4-klór-fenil)-etenil]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karbonsav,

és gyógyásza ti lag elfogadható sóikat, különösen a

karbonsavak nátriumsóit, és a C,-C4-alkil-észtereket, különösen az etil-, izopropil- és butil-észtereket, és a di(C,-C2)alkil-amino-etil-észtereket.

A találmány szerinti vegyületek a következőképpen állíthatók elő:

a) egy II általános képletü vegyületet - ahol R, Rí és R2 jelentése a fenti - vagy ennek sóját egy III általános képletü aldehiddel - ahol R3 jelentése a fenti - reagáltatjuk ; vagy

b) egy IV általános képletü vegyületet - ahol R, R, és R2 jelentése a fenti, Q aril- vagy Q-Ce-alkilcsoportot és Y“ savaniont jelent - egy III általános képletü aldehiddel - ahol R3 jelentése a fenti - reagáltatunk ; vagy

c) egy V általános képletü vegyületet - ahol R, R, és R2 jelentése a fenti - egy VI általános képletü vegyülettel - ahol Q, R3 és Y" jelentése a fenti -, vagy pedig egy VII általános képletü vegyülettel - ahol R3 jelentése a fenti és RI2 Q-Q-alkilcsoportot jelent - reagáltatunk ;

és - kívánt esetben - egy. így kapott I általános képletü savat észterezünk és/vagy amidálunk és/ vagy egy kapott észtert szabad savvá hidrolizálunk és/vagy az R3 csoportban lévő nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk és/vagy egy kapott I általános képletü vegyületet sóvá alakítunk és/vagy - kívánt esetben - egy sóból szabad I általános képletü vegyületet állítunk elő.

A IV és VI általános képletü vegyületekben az Y~ savanion például hidrogén-halogenidböl, előnyösen hidrogén-kloridból vagy hidrogén-bromidból származó savanion.

Ha a IV és VI általános képletü vegyületekben Q jelentése arilcsoport, úgy az előnyösen fenilcsoport; és ha Q Q-Q-alkilcsoportot jelent, ez előnyösen etilcsoport.

A II általános képletü vegyület előnyös sói például a szervetlen bázisokkal képezett sók, mint a nátrium-, kálium- és kalciumsók, valamint a szervetlen savakkal, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal és kénsavval képezett sók.

A II általános képletü vegyületet vagy sóját a III általános képletü aldehiddel előnyösen bázikus kondenzálószer, mint nátrium-etoxid, nátriummetoxid, nátrium-hidrid, nátrium-amid, káliumterobutoxid jelenlétében, oldószerben, például metanolban, etanolban, /erobutanolban, dioxánban, dimetil-szülfoxidban és keverékeikben, előnyösen 0-120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.

A IV általános képletü vegyület és a III általános képletü aldehid, valamint az V általános képletü vegyület és a VI vagy VII általános képletü vegyület reakcióját bázissal, mint dimetil-szulfinil-karbanionnal vagy nátrium-metoxiddal vagy nátriumhidriddel vagy kálium-rm-butoxiddal, vagy alkillítium- vagy aril-litium-származékokkal, előnyösen metil-lítiummal vagy butil-lítiummal vagy fenil-lítiummal való kezeléssel hajtjuk végre, szerves oldószerben, mint diklór-metánban, diklór-etánban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban, dimetilszulfoxidban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy keverékeiben, mintegy 0-100 °C közötti hőmérsékleten.

Az I általános képletü vegyület - a fentiek szerint- más I általános képletü vegyületté alakítható át ismert eljárások alkalmazásával; például az I általános képletü vegyületek, melyekben —COR észterezett karboxilcsoportot jelent, hidrolízissel, például lúgos hidrolízissel, Na- vagy KOH-dal oldószerben, mint vízben vagy kisszénatomszámú alifás alkoholban, szobahőmérséklet és mintegy 150 °C közötti hőmérsékleten olyan I általános képletü vegyületekké alakíthatók át, ahol —-COR karboxilcsoportot jelent; ugyanez a reakció például lítiumbromidos kezeléssel dimetil-formamidban is végrehajtható 50 °C feletti hőmérsékleten, vagy hidrogén-kloridos, hidrogén-bromidos, hidrogén-jodidos vagy kénsavas kezeléssel ecetsavban, 50 °C feletti hőmérsékleten.

Az I általános képletü vegyületek, melyekben —COR karboxilcsoportot jelent, szokványos eljárásokkal, - például a sav alkálisóját alkalmas alkilhalogeniddel reagáltatva, közömbös oldószerben, mint acetonban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy hexametil-foszfor-triamidban, 0° és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten - olyan I általános képletü vegyületekké alakíthatók át, ahol —COR észterezett karboxilcsoportot, például szubsztituálatlan vagy piridilcsoporttal vagy (a) általános képletű csoporttal - ahol R4 és R5 jelentése a fenti - helyettesített karbalkoxicsoportot jelent.

Az I általános képletü vegyületet - ahol —COR karboxilcsoportot jelent - úgy is észterezhetjük, hogy a karbonsavat a megfelelő halogén-karbonilszármazékká, előnyösen klór-karbonil-származékká alakítjuk át egy savhalogeniddel, mint oxalilkloriddal, tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor pentakloriddal vagy foszfor-oxokloriddal való reagáltatással, oldószer nélkül, vagy közömbös szerves oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban, diklór-etánban, metilénkloridban vagy tetrahidrofuránban, előnyösen mintegy 0-120 °C közötti hőmérsékleten; majd a képződött halogén-karbonil-származékot az alkalmas R'—OH általános képletü alkohollal - ahol R' szubsztituálatlan vagy piridilcsoporttal vagy (a) általános képletü csoporttal - ahol R4 és R5 jelentése a fenti - helyettesített C,-C4-alkilcsoportot jelent- reagáltatjuk, közömbös oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban, diklóretánban, metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban, mintegy 0° és 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen bázis, mint trietil-amin vagy piridin jelenlétében.

Ezenfelül például az I általános képletü vegyületek, melyekben —COR szabad karboxilcsoportot jelent, olyan I általános képletü vegyületekké alakíthatók át, ahol —COR jelentése (e) általános képletü csoport, mely csoportban R4és R5 jelentése

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3