190936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-helyzetben helyettesített 2-amino-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidin-származékok előállítására
9 190.936 10 A kompozíciók és készítmények százalékos összetétele változhat, és a terápiás egységre vonatkoztatva a hatóanyag mennyisége célszerűen mintegy 2% és mintegy 60% közötti lehet. A hatóanyag mennyisége természetesen olyan ezekben a készítményekben, hogy a beadni kívánt dózis biztosítva legyen. Előnyösek azok a gyógyászati készítmények, amelyek dózisegységenként mintegy 5 mg és mintegy 200 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A tabletták, gyógycukrok, pirulák és kapszulák tartalmazhatják továbbá segédanyagként például a következő anyagokat: kötőanyagot, így például tragantgyantát, gumiarábikumot, kukoricakeményítőt vagy zselatint; gyógyszerkészítmény-kötőanyagot, például díkalcium-foszfátot; szétesést elősegítő anyagot, például kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt vagy alginsavat; csúsztatót, például magnézium-sztearátot; édesítőszert, például szacharózt, laktózt vagy szacharint; és ízesítőszert, például fodormentát, gaultéria-olajat vagy meggyesszenciát. Ha a dózisegység kapszula, akkor az tartalmazhat az előzőekben felsorolt segédanyagokon túlmenően folyékony hordozóanyagot is. Bevonatként vagy dózisegységként fizikai formáját más módon módosító formában számos egyéb anyag is hasznosítható. így például a tabletták, pirulák vagy kapszulák be lehetnek vonva sellakkal, cukorral vagy mindkettővel. Egy szirup vagy elixir tartalmazhatja a hatóanyagot, édesítőszerként szacharózt, konzerválószerként metil- és propil-parabént, színezéket és ízesítőszerként meggy- vagy narancsesszenciát. Szakember számára nyilvánvaló, hogy bármelyik említett dózisegység előállításánál a felhasznált anyagok mindegyikének gyógyszergyártási szempontból tisztának és az alkalmazott mennyiségekben gyakorlatilag nem mérgezőnek kell lennie. Megjegyezzük, hogy a hatóanyagok elkészíthetők nyújtott hatású készítmények formájában is. A parenterális beadás céljából megkívánt tisztaságú, stabilitású és alkalmazhatóságú kompozíciók állíthatók elő úgy, hogy 0,10-10,0 súly% mennyiségű hatóanyagot feloldunk hordozóanyagként egy többbázisú alifás alkoholban vagy ilyen alkoholok elegyében. E célra különösen alkalmas a glicerin, propilénglikol és a polietilén-glikolok. A polietilén-glikolok olyan nem illékony, normál körülmények között cseppfolyós polietilén-glikolok elegyei, amelyek mind vízben, mind szerves folyadékokban oldódnak és molekulasúlyuk mintegy 200 és mintegy 1500 közötti. Bár az itt említett nem illékony polietilén-glikolok tetszőleges elegyeit hasznosíthatjuk, előnyös olyan elegy alkalmazása, amelynél az átlagos molekulasúly mintegy 200-400. A hatóanyagon túlmenően a parenterális oldatok különböző konzerválószereket tartalmazhatnak a bakteriális és fungális fertőzések megelőzése céljából. Ilyen konzerválószerként megemlíthetjük például a mirisztil-gamma-pikolínium-kloridot, fenil-higany(II)-nitrátot, benzalkónium-kloridot, fenetilalkoholt, 4-klór-fenil-alfa-glicerinétert, metil- és propil-parabént és a Thimerosalt. Gyakorlati okokból célszerű az antioxidánsok alkalmazása. Alkalmas antioxidáns például a nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-metabiszulfit és a nátrium-formaldehid-szulfoxilát. Általában az antioxidánsokat mintegy 0,05- 0,2% mennyiségben használjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadhatók inhalálással is, szokásos aeroszol-készítményeket használva. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani: 1. példa 3-Ciano-N ,N-dimetil-benzamid 85,22 g 3-ciano-benzoesav, 400 ml toluol, 4,48 ml (4,23 g) N,N-dimetil-formamid és 44,4 ml (72,3 g) tionil-klorid elegyét vízfürdőn enyhén melegítjük 2 órán át, amikor szén-dioxid és hidrogén-klorid szabadul fel. A reakcióelegyet ezután jeges fürdőben lehűtjük, majd óvatosan hozzáadjuk kis adagokban, 1 óra leforgása alatt, keverés közben 250 ml 40%-os vizes dimetil-amin-oldat és 100 ml víz elegyéhez. Bizonyos időközönként 2-3 ml tömény vizes kálium-hidroxid-oldatot is adagolunk. Miután az adagolás befejeződött, a reakcióelegyet több órán át keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist vízzel mossuk. A szerves fázist ezt követően szárazra pároljuk, majd a maradékot 300 ml aktív szenet tartalmazó etanolból átkristályosítjuk, 68,5 g mennyiségben 85-88 °C olvadáspontú, fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapva. 2. példa 3-(Difluor-metoxi)-benzaldehid 200 g 3-hidroxi-benzaldehid 1350 ml 2-propanol és 510 ml víz elegyével készült oldatán 5 percen át klórdifluor-metánt buborékoltatunk át, és ezzel egyidejűleg 5 perc leforgása alatt beadagoljuk 72,1 g nátrium-hidroxid 172 ml vízzel készült oldatát. Ezt követően a gázbuborékoltatást még 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 2 napon át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük; majd a kiszűrt anyagot 250 ml 2-propanollal mossuk. Ä szűrletet és a mosófolyadékot összeöntjük, majd vákuumban 700 ml térfogatra bepároljuk és 800 ml n nátrium-hidroxíd-oldatot adunk hozzá. Ezt követően az így kapott elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot pedig vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, vöröses színű olajat kapva. Ennek az olajnak a desztillálásakor tiszta folyadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek forráspontja 65-70 °C 0,4 mmHg nyomáson. 3. példa 3-(Difluor-metoxi)-benzaldehid-oxim 2,0 g hidroxil-amin-hidroklorid 12 ml víz és 8 ml 5 n nátríum-hidroxid-oldat elegyével készült oldatához először 1,0 g3-(difluor-metoxi)-benzaldehidet,majd annyi etanolt adunk, hogy oldatot kapjunk. Ezt az oldatot 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot 10 ml vízzel felvesszük. Az így kapott vizes oldat pH-ját sósavval 4-re beállítjuk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
