190936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-helyzetben helyettesített 2-amino-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidin-származékok előállítására
11 190.936 12 4. példa 3-(Difluor-metoxi)-benzonitril 4,95 g 3-(difluor-metoxi)-benzaldehid-oxim 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 4,30 g N,N-karbonil-diimidazolt adagolunk. Miután 5 a pezsgés megszűnt, a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 75 ml vízzel felvesszük, majd a kapott oldat pH-ját sósavval 4-re beállítjuk. Az elkülöníteni kívánt nitrilt ezután dietil-éterrel extraháljuk, majd az 10 extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük, sárga olajat kapva. Az utóbbi desztillálásakor 2,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, színtelen olaj formájában, amelynek olvadáspontja 73-75 °C 0,3 mmHg nyomáson. 15 5. példa 3-(N,N-dimetil-karboxamido)-benzimidamid-hidroklorid Az amidineket a Pinner-reakcióban (Pinner, A. és 20 Klein, F.: Bér., 10. 1889 [1877]) állítjuk elő, és általában nyers állapotban használjuk fel a további reagáltatásokhoz. 80,8 g N,N-dimetil-3-ciano-benzamid 700 ml etanollal készült oldatát 0 °C-on gázalakú hidrogén-kloriddal telítjük, majd ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A kapott tiszta oldatot szívókészülékkel létrehozott vákuumban 50-60 °C-on betöményítjük. A visszamaradó olajat 500 ml etanolban oldjuk, majd az így kapott oldatot 0 °C-on ammóniával telítjük. Miután ezt az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagytuk, szűrést végzünk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó amidint további tisztítás nélkül felhasználjuk későbbi reagáltatásoknál. Az 5 példa szerinti eljárással a II. táblázatban megadott kiindulási anyagokból az ugyancsak ott megadott 6-8. példa szerinti vegyületek állíthatók elő. II. táblázat A példa sorszáma j Kiindulási anyag Célvegyület Olvadáspont (°C) 6 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzonitril 7 3-ciano-benzaldehid 8 3-(difluor-metoxi)-benzonitril)-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzamidin- 124-128-hidroklorid 3-(dietoxi-metil)-benzamidin-hidroklorid 3-(difluor-metoxi)-benzamidin-hidroklorid 9. példa 3-Metil-4-piridin-karboximidamid-hidroklorid 17.2 g 4-ciano-3-pikolint (Ochiai, E. és Suzuki, I.: Pharm. Bull. [Japan], 2. 147 [1954]) 150 ml metanolban feloldunk, majd az így kapott oldathoz 756 mg nátrium-metilátot adagolunk, és a reakcióelegyet ezután egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 7,9 g ammónium-kloridot adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk és ezután szobahőmérsékletre hűtjük. így 15 g mennyiségben a 168-178 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk. 10. példa 2-(3-Tolil)-4-pirimidinol 92.3 g 3-metil-benzamidin-hidroklorid (Ekeley, J. B. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 57. 381 [1935]) 200 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldat és 400 ml kloroform elegyével készült keverékét 0,5 órán át keverjük, majd amikor az oldódás teljes, a kloroformos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 50-50 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 69,3 g mennyiségben a szabad benzamidint kapjuk. Ezt a benzamidint az- 35 után felvesszük egy liter vízmentes etanollal, majd a kapott oldathoz 71,6 g formil-ecetsav-etilészter-nátriumsót adunk, és az így kapott reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk. Lehűtés után az etanolt elpárologtatjuk, a maradé- 40 kot egy liter vízben oldjuk, a kapott oldatot szűrjük, és a szűrlet pH-ját 1 n sósavoldattal 6-ra beállítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk, 59,1 g mennyiségben a köztitermékként használt cím szerinti vegyületet kapva, 148-149,5 °C olvadáspontú, 45 fehér csapadék formájában. A 10. példában ismertetett általános módszer szerint a III. táblázatban ismertetett kiindulási anyagokból (amelyek közül egyesek a szakirodalomból ismertek ás/vagy kereskedelmi forgalomban kapha- 60 lók) a köztitermékként hasznosított 11-22. példa szerinti vegyületek állíthatók elő. III. táblázat A példa sorszáma Kiindulási anyag Reaktáns Célvegyület Olvadáspont °C 11 3-nitro-benzamid 2-formil-propionsav-Na-só 5-metiI-2-(3-nitro-fenil)-4-(3H)-pirimidinol 320-232 12 6. példa szerinti A 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-4-(3H)-pirimidinon 231-232 13 5. példa szerinti etil-propiolát 2-(N,N-dimetil-karboxamida-fenil)-4(3H)-pirimidinon 163-165 14 4-(etoxi-karbonil)--benzamidin etil-propiolát 2-[4-(etoxí-karbonil)-fenil]-4(3H)-pirimidinon 270-320 (bomlik) 15 7. példa szerinti A 2-[3(-dietoxi-metil)-fenil]-4(3H)-pirimidinon 126-128 1
