190936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-helyzetben helyettesített 2-amino-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidin-származékok előállítására
7 (I. táblázat) Immunológiáikig stimulált basophil leukocytákből a hisztamin-kiválasztás gátlása Kísérleti vegyület (ED5ll;/rm) 2-amino-5-(3-metiI-fenil)-l,2,4--triazolo-[l,5-c]pirimidin 78 2-amino-8-metil- 5-(3-nitro-fenil)-1,2,4- -triazolo[l,5-c]pirimidin 8,7 2- amino-5-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,4-triazolo-[l,5-c]pirimidin 0.7 3- (2-amino-l ,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-5-il)-N,N-dimetiI-benzamid 11 3- (2-amino-1,2,4- triazolof 1,5-c]pirimidin-5--ilj-benzoesav-etilészter 11 4- (2-amino-l ,2,4- triazolo[ 1,5-c]pirimidin-5 -ilj-benzoesav-etilészter 16 2-amino-5-[3-(dikIór-metil)-fenil]-l ,2,4--triazolo[ 1,5-c]pirimidn 1,2 2-amino-5-(3-bróm-fenil)-l,2,4-triazolo[l ,5-cj-pirimidin 3,3 2-amino-5-[3-(difluor-metoxi)-fenil]-l,2,4--triazolo[l,5-c]pirimidin 3 2-amino-5-(3-metil-4-piridinil)-l,2,4-triazolo--[l,5-c]pirimidin 3,8 2-amino-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,4--triazolo[l,5-c]pirimidin 2,7 2-amino-5-(4-fluor-fenil)-l,2,4-triazolo[l,5-c]-pirimidin 31 2-amino-5-(3-klór-fenil)-l,2,4-triazolo[l,5-c]-pirimidin 4,3 2-amino-5-(3-nitro-fenil)-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]-pirimidin 3,8 2-amino-8-metil-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin 5,6 2-amino-5-(3-piridinil)-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]-pirimidin 49,4 2-amino-5-(4-piridinil)-1,2,4-triazolo[l ,5-c]-pirimidin 33 2-acetamido-5-[3-trifluor-metil)-fenil]-1,2,4-triazolo[l ,5-clpirimidin 20 N-[8-metil-5-(3-nitro-fenil)-l,2,4--triazQlo[l ,5-c]pirimidin-2-il]-acetiamid 11 N-{8-metil-5-[3-/(4-metiI-fenil)-szulfonil/-amino-fenil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin- 34,4-2-il}-acetamid 2- N-metil-amino-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin 16 3- (2-amino-l ,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-5-il)-benzaldehid 0,8 2-amino-5-(l-oxido-4-pridinil)-1,2,4- -triazolo[l,5-c]pirimidin 4,9 1- klór-3-{[5-/3-(trifluor-metil)-fenil/-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il]-amino}- 9,5-2-propanol N-(5-[3-(4-metil-fenil)-szulfonil-amino-fenil]-l,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2-il]-acetamid 1,7 N-[3-(2-amino-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-5- -il)-fenil]-4-metil-benzolszulfonamid 1,5 2- amino-5-(3-etinil-fenil)-l,2,4-triazolo--[l,5-c]pirimidin 14 2-amino-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]T,2,4- -triazolo[l,5-c]pirimidin 100 Passzív anafilaxis kísérlet Az antigénnel történő kezelés időpontját 0-nak véve, 48 órával korábban 250-300 g súlyú, nőstény, Hartley-törzsbe tartozó tengerimalacoknak intraperitoneálisan 2-2 ml, 0,2-0,05 IgH hiperimmun-szé-8 rumot (a konkrét esetben alkalmazott antitest adott koncentrációjától függően) tartalmazó sóoldatokat adunk be. Az említett 0 időpontot egy órával megelőzően a kísérleti vegyületet tíz kísérleti állatnak orálisan beadjuk 4 ml/kg dózisban 0,5%-os karboxi-metil-cellulóz-oldattal alkotott szuszpenzió formájában. A standard dózis 50 mg/kg. Tíz kontrollállatnak csak az említett oldatot mint hordozót adjuk be. A 0 időpontban intravénás injekció formájában 0,25-2,0 mg ovalbumint adagolunk 1 ml sóoldatban. Mindegyik kísérleti állatnál feljegyezzük az anafilaxis első észrevehető szimptómájának (normális körülmények között ez az orr vakargatásaként jelentkezik) és a kiegyenesedési reflex (righting reflex) elvesztésének az időpontját. A 0 időpont után 30 perccel feljegyezzük az elpusztult és az élő állatok számát. A kezelt és a kontrollcsoportokat összehasonlítjuk egymással a Mann-Whitney-féle „teljes összegű" vizsgálatban a szimptómák megjelenésének és az elpusztulásnak az időpontjában. Ezenkívül Fisher-féle pontossági tesztet is végrehajtunk az elpusztult és a nem elpusztult állatok számával kapcsolatban a kezelt és a kontrollcsoportoknál. Ha a Fisher-test szignifikáns eredményt ad, a kísérleti vegyületet aktívnak tekintjük. Ha a „teljes összegű” vizsgálat szignifikáns, a kísérleti vegyületet gyenge aktivitásúnak tekintjük. Ezekben a vizsgálatokban megállapítható, hogy az 5-(2-piridinil)-2-amino-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin hatásos. A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek hatásos antiasztmatikus ágensek emlősöknél, naponta testsúlykilogrammonként mintegy 0,1 mg és mintegy 100 mg közötti mennyiségekben beadva. Optimális eredmények biztosítása céljából előnyös dózistartomány a napi 0,1— 25 mg/tcstsúlykg, ilyen dózisoknál tehát 24 óra alatt egy átlagosan 70 kg testsúlyú egyénnek mintegy napi 7 mg és 1,8 g közötti mennyiség kerül beadásra. E dózistartományon belül a konkrét esetben alkalmazott dózist az optimális terápiás hatás függvényében választjuk meg. így például naponta többszöri beadást alkalmazhatunk, vagy a dózist arányosan csökkenthetjük a terápiás helyzet megszabta szükségletek függvényében. Határozott gyakorlati előnynek bizonyul az, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek bármely szokásos módon, így például orálisan, aeroszol formájában, intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután beadhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadhatók orálisan, például közömbös hordozóanyaggal vagy egy emészthető hordozóanyaggal kombinációban, vagy pedig kemény- vagy lágyhéjú zselatinkapszulákba tölthetők, vagy tablettákká sajtolhatok , vagy akár közvetlenül az étrendben alkalmazott élelmiszerekhez adhatók. Orális terápiás alkalmazás céljából felhasználhatók továbbá ezek a vegyületek megfelelő hordozó- és/vagy segédanyagokkal alkotott kombinációban emészthető tablettákként, bukkális tablettákként, gyógycukrokként, kapszulákként, elixírekkérit, szuszpenziókként, szirupokként, ostyaformájü készítményekként vagy kúpokként . Az ilyen készítmények és kompozíciók legalább 0,1% mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. 190.936 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
