190930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo [2,3-c] [1,3] benzodiazepin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
c) 1 g 5-hidroxi-3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazol, 10 ml foszfor-oxi-klorid és 1,8 g foszfor-pentaklorid elegyét először 70 °C-on 11 órán át, utána szobahőmérsékleten egy hétvégén keresztül keverjük, és utána szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldatot 10%-os vizes kálium-karbonáttal lúgosítjuk és utána etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen metilén-klorid/acetát (1:1) eluenssel kromatografáljuk, ekkor 160-163 °C olvadáspontú 5-klór-3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazoit kapunk. d) 6,27 g 5-klór-3-(o-nitro-benzi!)-l,2,4-triazol 146 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on keverés közben 146 ml 20%-os vizes titán-triklorid-oldatot adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, koncentrált ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és a maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk, ekkor 162-165 °C olvadáspontú 3-(o-amino-benzil)-5-klór-l ,2,4-triazolt kapunk. e) 0,35 g 3-(o-amino-benzil)-5-klór-l,2,4-triazol, 9 ml metilén-klorid és 0,248 g l,l’-karbonil-diimidazol elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elegyet kis térfogatra bepároljuk és díetil-éterrel hígítjuk, ekkor 165-167 °C olvadáspontú l-[o-(5-klór-3-[l,2,4-triazolil]-metil)-fenilkarbamoilj-imidazolt kapunk. f) 0,324 g l-[o-(5-klór-3-[l,2,4-triazolil]-metil)-fenil-karbamoil]-imidazol, 3 ml metilén-klorid és 0,11 g N-metil-piperazin elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, ekkor 190-195 °C olvadáspontú l-{o-[5- klór-3-(l ,2,4-triazolil)-metil]-fenil-karbamoil}-4 - metil-piperazint kapunk (4/a kiindulási anyag). Az 5. vegyület kiindulási anyagai: a) 4,1 getil-2-(o-nitro-fenil)-acetimidát40mletanollal készített oldatához nátrium-etoxid oldatot (0,38 g nátrium 40 ml etanolban való oldásával készítve) csepegtetünk 0 °C-on. Szobahőmérsékleten való 30 perces keverés után a szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet körülbelül 10 ml térfogatra bepároljuk és 20 ml dimetil-szulfoxiddal hígítjuk. A kapott oldathoz 1,52 g tioszemikarbazidot adunk és az elegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal kezeljük, a vizes fázist még egyszer etil-acetáttal extraháljuk és az összeöntött szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk és dietil-éterrel hígítjuk, ekkor 172-174 °C olvadáspontú N-(amino-tiokarbonil)o-nitro-fenil-acetamidrazont kapunk. b) 1 g N-(amino-tíokarbonil)-o-nitro-fenil-acetamidrazon és 10 ml amilalkohol elegyét 6 órán át visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk, kis térfogatra bepároljuk és dietil-éterrel hígítjuk, ekkor 239-241 °C olvadáspontú 5-merkapto-3-(o-nitrobenzil)-l,2,4-triazolt kapunk. c) 0,61 g nátrium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal ké9 6 szített szuszpenziójához részletekben 5 g 5-merkapto-3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazolt adunk 30 perc alatt szobahőmérsékleten, keverés közben. Az elegyet 2 órán át keverjük, egyszerre 1,51 ml metil-jodidot adunk hozzá, az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és utána vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot vízzel és metilén-kloriddal kezeljük, a vizes fázist még egyszer metilén-kloriddal extraháljuk, az összeöntött szerves extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk és dietil-éterrel hígítjuk, ekkor 120-132 °C olvadáspontú 5-metilmerkapto-3-(o-nitro-benzil)-1,2,4- triazolt kapunk. d) 2 g 5-metilmerkapto-3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazol 45 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 44 ml 20%-os vizes titán-triklorid-oldatot csepegtetünk 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, vízzel hígítjuk, 0 °C-ra hűtjük, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk és háromszor metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és a maradékot toluolból kristályosítjuk, ekkor 99-102 °C olvadáspontú 3-(o-amino-benzil)-5-metilmerkapto-1,2,4-triazolt kapunk. e) 7g3-(o-amino-benzil)-5-metilmerkapto-l,2,4-tríazol, 5,26 g l,r-karbonil-diimidazol és 179 ml metilén-klorid elegyét egy éjszakán át visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk. Utána az oldószer zömét vákuumban lepároljuk, a kapott szilárd anyagot leszűrjük és kismennyiségű metilén-kloriddal mossuk, mimellett 250-252 °C olvadáspontú 2-metilmerkapto-llH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepin-5-(6H)-ont kapunk (5/b kiindulási anyag). 3. példa 6,25 g 2-metil-5-ciano-tio-llH-l,2,4-triazolo[2,3-c]-[l,3]benzodiazepin 7,3 ml hexametil-foszforamiddal készített oldatához 4,94 g N-metil-piperazint csepegtetünk 5 perc alatt 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra bepároljuk, mimellett 185-187 °C olvadáspontú 2-metil-5-(4-metil-l-piperazinil)-llH-l,2,4- triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepint kapunk. Ezt az anyagot ekvivalens mennyiségű maleinsawal kezeljük, mimellett az 1. példa szerinti 2-metil-5-(4-metil-1-piperazinil)-11H-1,2,4-triazolo[2,3-c] [ 1,3]benzodiazepin-maleinátot kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5,41 g tiofoszgén 30 ml metilén-kloriddal készített oldatához 285 ml metilén-kloridban oldott 7,5 g 5-metil-3-(o-amino-benzil)-l,2,4-triazolt- és 8,07 g trietil-amint csepegtetünk 45 perc alatt 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, először 10%-os vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és szárazra pároljuk, mimellett 5-metil-3-(o-izotiocianáto-benzil)-1,2,4-triazolt kapunk; IR 2080cm1. 0,91 g nátrium-hidrid 27 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 20 perc alatt 8,47 g 5-metil-10 190.930 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
