190930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo [2,3-c] [1,3] benzodiazepin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 190.930 12 3-(o-izotiocianáto-benzil)-l,2,4-triazoT 60 ml tètrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A képződött szuszpenzióhoz 15 perc alatt 4,02 g bróm cián 35 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük 0 °C-on. Az elegyet 0 °C-on 1,5 órán át keverjük, vízbe öntjük és utána etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és bepároljuk, mimellett 2-metil-5-cianotio-llH-l,2,4-triazol[2,3-c][l,3]benzodiazepint kapunk; IR 2150 cm1. 4. példa 5 g 2-metil-5-(4-metil-l-piperazinil)-llH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepin 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához adagonként 3,75 g m-klór* perbenzoesavat adunk 0 °C-on. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük és szárazra pároljuk. A habos maradékot 100 g Amberlite IRA-400-ra (ioncserélő gyanta) visszük, eluensként vizet használunk. Az eluálószer lepárlása után 2-metil-5-(4-metil-4-oxido-l-piperazinil)-llH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepint kapunk. Rf: 0,145 metilénklorid-metanol-cc. ammóniumhidroxid 150:50:1 arányú elegyben. 5. példa A következő vegyületet a fenti példákban illusztrált módszerek szerint az ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból kapjuk: 8-fluor-2-metil-5-(4-metil-l-piperazinil)-llH-l,2,4- triazolo[2,3-c] [1,3] benzodiazepin; 6. példa 5100 ml amilalkoholt és 918,35 g N-metil-piperazint Dean-Stark adapterrel ellátott 12 literes háromnyakú lombikba teszünk. Az oldatot nitrogénatmoszféra alatt keverjük, és közben rövid idő alatt 989 ml 10 N etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk és a desztillátumot a Dean-Stark adapterben fogjuk fel. Amikor a reakcióelegy hőmérséklete eléri a 131 °C-ot, a Dean-Stark adaptert eltávolítjuk és kiegészítő mennyiségű 918,35 g N-metil-piperazint, ezt követően pedig 1112,6g2-metil-5-metiltiollH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepint adunk hozzá. Az elegyet nitrogénatmoszféra alatt 20 órán át visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk. Utána csökkentett nyomáson, 80 °C vízfürdő-hőmérsékleten eltávolítjuk az amilalkoholt. A visszamaradó viszkózus olajat 10 000 ml metilén-kloridban oldjuk, háromszor 4000 ml 4 N nátrium-hidroxiddal és hatszor 4000 ml vízzel mossuk. A metilén-kloridos oldatot utána háromszor 2000 ml 6 N sósavval mossuk. A vizes oldatot kétszer 2000 ml metilén-kloriddal mossuk, aktív szénnel színtelenítjük és szűrjük. A vizes szűrlet pH-ját 1500 ml vizes ammónium-hidroxid-oldattal 9-10-re állítjuk be. Az elkülönített olajat háromszor 4000 ml etilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat 1000 g nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, mimellett az 1. példa szerinti 2-metil-5-(4-metil-1 -piperazinil)-11H-1,2,4-triazolo[2,3-c][l ,3]benzodiazepint kapjuk. Ezt ekvimoláris mennyiségű izopropanolban oldott maleinsavval kezelve az 1. példa szerinti 2-metil-5-(4-metil-l-piperazinil)-11H-1,2,4-triazolo[2,3-c] [ 1,3]benzodiazepinmonomaleinátot kapjuk, olvadáspontja 206-208 °C, kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,91 g nátrium-hidrid 27 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 8,74 g 5-metil-3-(o-izotiocianáto-benzil)-l,2,4-triazol 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük 20 perc alatt. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót 5,4 g metil-jodid 35 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük 0 °C-on 15 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és bepároljuk, mimellett 2-metil-5-metiltio! lH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepint kapunk. 2-MetiI-5-metiltio-llH-l,2,4-triazolo[2,33-c][l,3]benzodiazepint a következőképpen is előállíthatunk: 8 g 5-metil-3-(o-izotiocianáto-benzil)-l ,2,4-triazol- 100 ml toluollal készített szuszpenzióját egy éjszakán át visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk és utána szobahőmérsékletre hűtjük, mimellett 2-metil- 1144-1,2,4-triazolo[2,3-c][ 1.3]benzodiazepin-5-(6H)tiont kapunk. A fenti metil-jodidos kezelés után 2- inetil-5-metiltio-ll H-l,2,4-triazolo[2, 3-c][l,3] benzodiazepint kapunk. 7. példa 10 000 db, egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta előállítása: összetétel: 2-Metil-5-(4-metil-l-piperazinil)-l 1H-1,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepin-monomaleinát 250,00 g Tejcukor 957,00 g Kukoricakeményítő 75,00 g Polietilénglikol 6000 75,00 g Talkumpor 75,00 g Magnézium-sztearát 18,00 g Tisztított víz q.s. Eljárás: A por alakú alkotóanyagokat 0,6 mm szemcseíagyságú szitán átszitáljuk. Utána a hatóanyagot tejcukorral, talkummal, magnézium-sztearáttal és a kenényítő felével keverjük megfelelő keverőben. \ keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 150 ml vízzel készített, forrásban lévő polietilénglikol-oldathoz adjuk. A kapott pépet a porhoz adjuk és adott esetben további vízmennyiség hozzáadása mellett granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át 35 °C-on szárítjuk, 1,2 mm szemnagyságú szitán áthajtjuk és 6,4 mm átmérőjű, vonórovátkával ellátott tablettákká préseljük. 8. példa 10 000 db, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta előállítása: Összetétel: 2-Metil-5-(4-metil-l-piperazinil)-llH-l,2,4- triazolo[2,3-c] [ 1,3]benzodiazepinmonomaleinát 100,0 g 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
