190930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo [2,3-c] [1,3] benzodiazepin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 190.930 8 elegyét 4 órán át 3 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük, szűrjük, színtelenítjük, kis térfogatra bepároljuk és éterrel hígítjuk, ekkor 143-145 °C olvadáspontú 3-(o-amino-benzil)-5-metil-l,2,4-triazolt kapunk. 12,87 g 3-(o-amino-benzil)-5-metil-l,2,4-triazol, 11,21 g l,l’-karbonil-diimidazol és 470 ml metilénklorid elegyét 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük és utána szűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, színtelenítjük és bepároljuk. A maradékot tetrahidrofuránból átkristályosítjuk, ekkor 245-247 °C olvadáspontú 2-metil-llH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepin-5-ont kapunk, azaz olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot, ahol a képletben X = -OH, R3 - R6 = H, R, = -CH3és-C„G2- = -CH2CH2-. 7,23 g 2-metil-llH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepin-5-(6H)-on, 5,45 g N-metil-piperazin és 76 ml metilén-klorid elegyét 48 órán át visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid-metanol-ammóniumhidroxid (150:50:1) eluenssel kromatografáljuk. Habos anyag formájában l-{o-[5-metil-3-(l,2,4- triazolil)-metilj-fenil-karbamoi}-4-metil-piperazint kapunk; tömegspektrum M+(e = 314; ez a vegyület olyan (VI) általános képletű köztiterméknek felel meg, ahol a képletben -CnH2n = -CH2CH2-, R, és R2 = -CH3, R3-R6 = -H és Z = O. 2. példa Az 1. példában leírthoz hasonló eljárással állítjuk elő a következő (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben -CnH2n- jelentése etiléncsoport, R2 jelentése metilcsoport és R4 - R6 jelentése hidrogénatom. Vegyület R, r3 Só Op. 1. etil-H maleinát 196-199 °C 2. H H maleinát 202-204 °C 3. H 8-C1 maleinát 215-217 °C 4. Cl H maleinát 216-218 °C 5. metil-tio-H maleinát 209-212 °C Az 1-5. jelű (I) általános képletű vegyületek (VI) általános képletű kiindulási anyagai, ahol a képletben -C„H2n-etiléncsoport, R2 metilcsoport, R4 - Rfi hidrogénatom és Z oxocsoport jelentésű, a következők: Kiindulási anyag R, r3 Op. Megjegyzés 1/a etil-H 153-159°C 2/a H H 205-208 °C 3/a H Cl 182-186°C a Cl para helyzetű a triazolil-metil-csoporthoz képest 4/a Cl H 190-195 °C 5/a metil-tio-H 177-180 °C Az 1-5. jelű (I) általános képletű vegyületek (III) általános képletű kiindulási anyagai, ahol a képletben X hidroxicsoport és R4 - R6 hidrogénatom jelentésű, a következők: Kiindulási anyag R, r3 Op. 1/b etil H 165-178 °C 2/b H H 133-136°C 3/b H 8-C1 252-254 °C 4/b Cl H 5/b metil-tio H 250-252 °C Az I. vegyület kiindulási anyagai: í ) N-propionil-o-nitro-fenil-acetamidrazon, olvadáspont 184,5-186,5 °C b) 5-Etil-3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazol, olvadáspont 100-103 °C c ) 5-Etil-3-(o-amino-benzil)-1,2,4-triazol, olvadáspont 148,5-151,5 °C. /I 2. vegyület kiindulási anyagai: í) N-formil-o-nitro-fenil-acetamidrazon, olvadáspontja 149-151 °C b) 3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazol, olvadáspont 123-125 °C c) 9,64g3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazol 150mltetrahidrofuránnal készített oldatához 220 ml 1,3 mólos vizes titán-triklorid-oldatot adunk és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jeges fürdőben lehűtjük és koncentrált ammónium-hidroxidot csepegtetünk hozzá, míg az oldat pH-ja eléri a 8-at. Az oldatot utána továbbhígítjuk vízzel, és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat aktív szénnel színtelenítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk és éterrel hígítjuk, ekkor 134-136 °C olvadáspontú 3-(o-aminobenzil)-l ,2,4-triazolt kapunk. A 3. vegyü'et kiindulási anyagai: a) N-formil-p-klór-o-nitro-fenil-acetamidrazon, olvadáspontja 173-175 °C (bomlik). b) 3-(p-klór-o-nitro-benzil)-1,2,4-triazol, olvadáspontja 180-185 °C c) 3-(p-klór-p-amino-benzil)-l,2,4-triazol, olvadáspontja 149-152 °C. A 4. vegyület kiindulási anyagai: a) 2,36 g etil-o-nitro-fenil-acetimidát 23 ml etanollal készített oldatához 0 °C-on 0,22 g nátriumból és 11 ml etanolból készített nátrium-etoxid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át keverjük, szűrjük és a szűrlethez 1 g etil-hidrazino-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük, kis térfogatra bepároljuk és szűrjük, ekkor 183-185 °C olvadáspontú N-(etoxikarbonil)-o-nitro-fenil-acetamidrazont kapunk. b) 1 g N-(etoxi-karbonil)-o-nitro-fenil-acetamidrazon és 10 ml amil-alkohol elegyét egy éjszakán át visszafolyatjuk, hűtjük és szűrjük, ekkor 210-212,5 °C olvadáspontú 5-hidroxi-3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazolt kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
