190930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo [2,3-c] [1,3] benzodiazepin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 5-piperazino-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]-benzodiazepin-származékok - a képletben R, jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-tio vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;-CnH3n jelentése alkiléncsoport, amely a két nitrogénatomot 2 szénatommal elválasztja; R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R, jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; R4, Rs, RJelentése hidrogénatom-, N"-oxidjaik és sóik, különösen gyógyászatilag alkalmazható sóik, továbbá az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A leírásban használt általános definíciók jelentését az alábbiakban adjuk meg. Az alkilcsoport kifejezés legfeljebb 4, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot jelent. Halogénatom alatt előnyösen fluor- vagy klóratomot, de bróm- vagy jódatomot is értünk. Az alkil-tio-csoport előnyösen etil-tio-, propil-tio-, különösen metil-tio-csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek N"-oxidjait az (I) általános képletű vegyületekből vezetjük le. Az említett (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képeznek, előnyösen gyógyászatilag alkalmazható szervetlen, illetve szerves savakkal, így erős ásványi savakkal, például sósavval vagy brómhidrogénsavval, kénsavval, foszforsavval, illetve salétromsavval vagy szerves savakkal, például alifás vagy aromás karbon- vagy szulfonsavakkal, így hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, glikolsavval, tejsavval, alma-, borkő-, citrom-, malein-, fumár-, hidroxi-malein-, piroszőlő-, fenil-ecet-, benzoe-, 4-amino-benzoe-, antranil-, 4-hidroxi-benzoe-, szalicil-, 4-amino-szaliciI-, pamoe-, nikotin-, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxi-eténszulfon-, etilén-szulfon-, halogén-benzolszulfon-, toluolszulfon-, naftalin-szulfon-, szulfanil- vagy aszkorbinsavval. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiái, különösen pszichoaktív, például neuroleptikus hatással, de antiallergiás, így antihisztamin hatással is rendelkeznek. Ezeket előnyösen emlősökön, például egér, patkány, tengerimalac vagy majom kísérleti objektumon végzett állatkísérletekben kimutathatjuk. A fenti vegyületeket enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy szubkután, intravénásán vagy intraperitoneálisan, például kapszulák vagy keményítőt tartalmazó szuszpenziók, illetve vizes oldatok formájában adagolhatjuk az állatoknak. Az alkalmazott dózis körülbelül 0,1-50 mg/kg/ nap, előnyösen 0,3-30 mg/kg/nap, különösen 1-20 mg/kg/nap. Az említett neuroleptikus tulajdonságokat felnőtt patkányon vagy halálfejes majmon kimutathatjuk. Az állatokkal egy emelő működtetését gyakoroltatjuk, amivel elkerülhetnek egy elektromos sokkot. Az emelő minden egyes lenyomása 30 másodperccel tolja el a sokkot. Ha az állat az említett időközön belül elfelejti egyszer lenyomni az emelőt, akkor 15 másodpercenként rövid (0,5 másodperccel) elektromos sokkot kap, míg ismét működteti az emelőt. Ellenőrzött körülmények között a kísérleti állatok az emelőt közepes kiegyenlített sebességgel működtetik, és rit1 2 kán kapnak 5 vagy 6 sokknál többet egy 25 percestől (patkány) 4 óra időtartamig terjedő kísérleti periódusban. A fenti vegyületek, amelyeket a kísérlet előtt 30, 90 és 210 perccel adagolunk, blokkolják a betanított, szabályozott kikerülési viselkedést. A következmény a kikerülési reakció csökkenése és az állatok által szenvedett sokk lényeges növekedése. Mind a kikerülési reakciók számát, mind pedig a hibás viselkedés (a kapott sokkok) számát kiértékelés céljából regisztráljuk. Végül az antihisztamin hatás Chasin és munkatársai, J. Neurochem. 22,1031 (1974) szerint mutatható ki. Tengerimalac-nagyagy-kéregből előállított sejtmentes készítmény homogenizátumát először 3H- adeninnel inkubáljuk, eközben endogén 3H-adenozin-trifoszfát képződik. Utána a homogenizátumot 50 mikromól hisztaminnal inkubáljuk, hogy a ciklusos 3H-adenozin-monofoszfát szintézisét aktiváljuk. Ezt a műveletet a tesztvegyület jelen- vagy távollétében végezzük, amit 0,01-100 mikromól koncentrációban alkalmazunk. Ha a vizsgált anyag aktív, akkor az adenilát-cikláz hisztaminnal való aktiválása gátlódik. Az ICJ()-érték azt a koncentrációt jelenti, amely a hisztaminos aktiválást 50%-kai gátolja. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket neuroleptikumként és antihisztamin-készítményként, például pszichotikus tünetek, így agressziós, nyugtalan, skizofréniás állapot és/vagy emlősök, beleértve az ember, allergiás állapotának kezelésére alkalmazhatjuk. Köztitermékként más értékes termékek, különösen farmakológiái hatású készítmények előállítására is használhatók. Előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben RI jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, metil-tio-csoport vagy klóratom, n értéke 2, R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy klóratom és mindezeknek a vegyületeknek az N-oxidjai és sói, különösen gyógyászatilag alkalmazható sói. Különösen jelentősek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R, jelentése hidrogénatom, metil-, etil-csoport vagy klóratom, R2 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, R, jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom és -CnH2n-jelentése etiléncsoport, valamint sóik, különösen gyógyászatilag alkalmazható sóik. Az antipszichotikus hatás szempontjából a találmány szerinti vegyületek különös képviselője a következő, 1. példa szerinti vegyület, azaz a 2-metil-5- (4-metil-l-pirerazinil)-l 1H-1,2,4-triazolo[2,3-c] [l,3]benzodiazepin-maleinát. A vegyület orálisan adagolt 1,0 mg/kg vagy ez alatti összdózisban csökkenti a kikerülési reakciót (növeli a hibás viselkedés gyakoriságát) patkányon és halálfejes majmon. Továbbá említést érdemel, hogy az antipszichotikus hatású dózisokban adagolt alábbi, 1. példa szerinti vegyület azzal is kitűnik, hogy nem vált ki extrapiramidális mellékhatásokat, például diskinesist és distoniát, halálfejes majmokon. Az antihisztamin hatás is különösen a 2-metil-5-(4- metil-l-piperazinil.)-llH-l,2,4-triazolo[2,3-c] [ 1,3]benzodiazepin-maleináton szemléltethető. Ez a vegyület az adenilát-cikláz hisztaminos aktiválását körülbelül 3xlO‘6M IC^ értékkel gátolja. 2 190.930 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
