190930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo [2,3-c] [1,3] benzodiazepin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módon állítjuk elő oly módon, hogy a) valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése hidrogénatommal vagy alkálifémmel együtt lehasítható csoport és a többi szubsztituens jelentése az (I) képletnél megadott - egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy annak alkálifém-származékával - a képletben R2 jelentése a fenti - kondenzációs reakcióra késztetünk. Hidrogénatommal vagy alkálifémmel együtt lehasítható csoport, például elsősorban az éterezett merkaptocsoport, továbbá egy funkcionálisan átalakított, reakcióképes hidroxicsoport, a cianáto- vagy tiocianátocsoport vagy a nitro-amino-csoport. Éterezett merkaptocsoport alatt elsősorban egy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoporttal, különösen alifás jellegű csoporttal éterezett merkaptocsoportot értünk. Ilyen csoport elsősorban a rövidszénláncú alkil-tio-csoport, például a metil-tio-, etil-tio-, butiltio-csoport vagy a fenil-(rövidszénláncú alkil)-tiocsoport, például a fenil-tio- vagy benzil-tio-csoport. Funkcionálisan átalakított, reakcióképes hidroxicsoport alatt többek között észterezett vagy éterezett hidroxicsoportot értünk. Ilyen többek között a halogénatom, például a klór- vagy brómatom, vagy a rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport, például a metán-szulfonil-oxi-csoport. Éterezett hidroxicsoport például egy rövidszénláncú alkoxicsoport, így a metoxi- vagy etoxicsoport. A kondenzációt előnyösen az alkalmazott (IV) általános képletű vegyület feleslegével vagy annak ekvivalens mennyiségű in situ előállított alkálifém-vegyületével folytatjuk el, a (III) általános képletű vegyületben az X lehasítható csoport előnyösen halogénatom, rövidszénláncú alkil-tio- vagy tiocianátocsoport. A reakciót X jelentésétől függően 0-150 °C hőmérsékleten, előnyösen alkalmas oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, így amilalkoholban, dimetil-formamidban, hexametilén-foszforamidban vagy toluolban folytatjuk le. A (III) általános képletű vegyületek és a (IV) általános képletű vegyületek említett kondenzációját sav, például hidrogén-halogenid, így sósav jelenlétében is lefolytathatjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott új (III) általános képletű llH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepin-származékokat önmagában ismert gyűrűzárási módszerekkel állítjuk elő. Előnyösen valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R3- R6 jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy reakcióképes szénsavszármazékkal, például foszgénnel, tiofoszgénnel, 1,1-karbonil-diimidazollal, bróm-ciánnal vagy klór-hangyasav-fenil-észterrel kondenzáltatunk. Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése hidroxicsoport, szokásos szulfurilezőszerekkel, például foszfor-pentaszulfiddal átalakíthatok olyan vegyületekké, amelyekben X jelentése merkaptocsoport. Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése hidroxi- vagy merkaptocsoport, továbbreagáltathatók olyan (III) általános képletű vegyületekké, amelyekben X jelentése a fent megadott egyéb csoport, éspedig önmagában ismert 3 módszerekkel vagy a példákban leírt eljárásokkal analóg módon. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen a megfelelő 2-alkil-szubsztituált-5-(o-nitrohenzil)-l,2,4-triazol-származékok redukciójával állítjuk elő. ez utóbbiakat előnyösen a megfelelő o-nitro-benzil-nitrilekből, az ezekből levezetett rövidszénláncú alkil-imino-éterekét az R,-CONHNH, képletű hidrazidokkal - a képletben R, jelentése a fenti - reagáltatjuk önmagában ismert, a példákban megadott módszerekkel analóg módon. Az (I) általános képletű vegyületeket egy további, t) eljárás szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy iminocsoport és a többi szubsztituens jelentése a fenti - dehidratáló, dehidroszulfuráló vagy dezamináló körülmények között gyűrűzárásra késztetünk. A fenti gyűrűzárást előnyösen 0-120 °C-on, foszfor-halogenid és/vagy -oxi-halogenid, például foszfor-penta-klorid, vagy foszforil-klorid vagy halogéncián, például bróm-cián-reakciópartnerrel, koronaéter-katalizátor, például 18-korona-6-éter jelenlétében vagy anélkül, bázisos katalizátor, például trietilamin vagy kálium-karbonát jelenlétében vagy távollétében, előnyösen inert oldószerben, például acetonitrilben vagy toluolban végezzük. A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat, amennyiben újak, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Például a (VI) általános képletű kiindulási anyagokat a (III) általános képletű előtermékekből kiindulva - a képletben X jelentése hidroxi-, tio- vagy aminocsoport - állíthatjuk elő. Ezeket a vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekkel például a'fenti bázisok jelenlétében vagy távollétében, előnyösen inert oldószerben, így metilén-klor dban vagy toluolban, 0-150 °C-on, előnyösen 10-50 °C-on reagáltatjuk. A gyűrűnyitást előnyösen alacsony hőmérsékleten végezzük. A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat más k úton is előállíthatjuk, oly módon, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése halogén-karbonil-, halogén-tio-karbonil- vagy cianocsoport - kondenzáltatunk előnyösen valamelyik fentiekben megadott inert oldószerben, 0-150 °C-on, báz kus katalizátor, például trietil-amin vagy káliumkarbonát jelenlétében, vagy távollétében. A (VII) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képlttű vegyületeket, vagy a megfelelő trimetil-szililszármazékokat foszgénnel, tio-foszgénnel vagy bróm-ciánnal reagáltatjuk inert oldószerben, például dietil-éterben, metilén-kloridban vagy dimetoxietánban -70 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten. A reakciói bázikus katalizátor, például trietil-amin vagy kálium-karbonát jelen- vagy távollétében folytathatjuk le. A kapott tercier aminokat (R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport) önmagában ismert módon N”oxiddá alakíthatjuk. A reakciót például hidrogénszuperoxiddal vagy szerves persavakkal, például rövidszénláncú peralkánsavakkal vagy perbenzoesav akkal, így perecetsavval vagy m-klór-perbenzoesav-4 3 190.930 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
