190907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált-4-amino-6,7-dimetoxi-kinolin-származékok előállítására

9

190.907

10

nolin és 0,76 g 2-klór-4-dimetil-amino-pirimidint 60 ml n-butanoiban oldunk, majd az oldatot visszafolyató hütő alkalmazásával 16 óra hosszat forraljuk.

Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroform és 10%-os nátrium-karbonát-oldattal 5 kirázzuk; a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (Merck 9385).

Az eluáláshoz kloroform és metanol 100:0 -» 96,5 10

arányú elegyét használjuk. Ezt követően a kapott anyagot éteres sósavval kezeljük, majd metanolból átkristályosítjuk. 0,19 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4- (4-dimetil-amino-pirimidin-2-il)-piperazin-l-il]-kin

olin-dihidroklorid-dihidrátot kapunk. Op.: 260-263 °C.

Analízis: C2lH27N702 • 2HC1 • 2H20 képletre Számított: C: 48,7, H: 6,4, N: 18,9;

Talált: C: 48,4, H: 5,8, N: 18,9.

18-26. példák

A 18. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a megfelelő YQ általános képletű halogénezett heterociklusos vegyületet használjuk; a kapott terméket a táblázatban feltüntetett oldószerből kristályosítjuk át. A 20. példa esetében kromatográfiás tisztításra nem volt szükség. A kapott vegyületeket a 3-as táblázat foglalja össze.

3. táblázat

Az (I) általános képlethez tartozó (!') általános képletű vegyületek

Példaszám

Y

Kapott só Op. °C

Kiindulási vegyület átkristályosításhoz használt oldószer

Ana!ízis%

(az elméleti eltérések zárójelben vannak) C H N

18

(ak) képletű csoport

HC1 -2H,0

2- klór-be nzoxazol,

55,6

5,5

14,2

271°

MeOH

(55,3

5,9

14,7)

19

(al) képletű csoport

2HC1 • CH,OH

2-klór-4-metil-pirimidin

(52,0

6,1

17,8

282-283 °C

MeOH

51,7

6,2

17,3)

20

(am) képletű csoport

HC1 • 2H,0

2-klór-4-etoxi-pirimidin

51,7

5,8

17,2

267-269’C

EtOH

(52,2

6,5

17,4)

21

(an) képletű csoport

2HC1 • 1.5 H,0

6-klór-2,4-dimetoxi-triazin,

45,2

5,1

18,5

266-268 °C (bomlás)

MeOH

(45,5

5,7

18,6)

22

(ao) képletű csoport

2HC1 ■ 1.5 H,0,

6-klór-2,4-bisz-(etil-amino)

47,8

6,2

22,5

247-248°C

triazin, MeOH

(47,7

6,6

22,8)

23

(ap) képletű csoport

H,0

3,6-diklór-piridazin,

54,3

5,2

19,9

262-266°C

átkristályosítás nélkül

(54,5

5,5

20,1)

24

(ar) képletű csoport

2HC1,

2-bróm-tiazol,

49,2

5,2

15,8

244-247 °C (bomlás)

MeOH

(48,7

5,2

15,8)

25

(as) képletű csoport

2HC13H,0.

2-klór-l-metil benzimidazol

50,3

5,5

14,8

245-252 °C (bomlás)

MeOH

(50,6

6,3

15,4)

26

(at) képletű csoport

0,5 H,0,

2.4-diklór-pirimidin, (1)

55,2

5,5

20,2

245-247°C

átkristályosítás nélkül

(55,7

5,4

20,5

27. példa

27) reakcióvázlat

0,32 g 4-amino-2-[4-(2-klór-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-6,7-dimetoxi-kinolin-hemihidrát, 0,15 g fenol, 0,22 g vízmentes kálium-karbonát és káliumjodid (katalitikus mennyiségben) elegyéhez 125 ml

4-metil-2-pentanont adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat forraljuk.

Ezt követően fenolt, vízmentes kálium-karbonátot és kálium-jodidot adunk háromszor, 8 órás időközökben ismételten az elegyhez, majd a forralást 18 óra hosszat tovább folytatjuk. Az elegyet ezután lehűtjük, a maradékhoz 50 ml ir.etilén-kloridot, 20 ml metanolt adunk, majd a reakcióelegyet leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban feloldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk (40 g Merck 9385), az eluáláshoz metilén-klorid és metanol 100:0 —» 88:12 arányú elegyét használjuk. A kapott anyagot éteres sósavval kezeljük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 0,26 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-kinolin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 199- 201 °C (bomlás).

6

Analízis: C„H,6N60, • 2HC1 Számított: C: 56,5, H: 5,3, N: 15,8;

Talált: C: 56,1, H: 5,2, N: 15,7

45 28. példa

28) reakcióvázlat

0,2 g 4-amino-2-[4-(2-klór-pirimidin-4-il)-piperazinl-il]-6,7-dimetoxi-kinolin-hemihidrátot és 0,17 g N- metil-N-ciklopentilamint 20 ml n-butanolban ol- 50 dunk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alatt és keverés közben 60 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformmal és 10%-os nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az 55 egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk; a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (50 g Merck 9385) metilén-klorid és metanol 100,0 —* 85:15 arányú elegyével eluálunk, majd a kapott termé- 60 két éteres sósavval kezeljük. A kapott anyagot izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,06 g

4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4-(2-N-metil-N-ciklopentilaminó-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-kinolin-dihidroklorid-szeszkvihidrátot kapunk.

65 Op.: 248-250 °C.