190907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált-4-amino-6,7-dimetoxi-kinolin-származékok előállítására
11 190.907 12 Analízis: C25H33N702 ■ 2HC1 • 1 • 5H20 Számított: C: 53,3, H: 6,8, N: 17,4; Talált: C: 53,6, H: 6,5, N: 17,2 29. példa 29) reakcióvázlat 2,5 g N-[l-(4-fenil-piperazin-l-il)-etilidén]-2-ciano-4,5-dimetoxi-anilínt 35 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot 6,44 ml 1,3 mólos n-butil-lítium (hexánnal készült oldat) és 1,4 ml diizopropilamid elegyéből készült lítium-diizopropil-amid tetrahidrofurános oldatához (5 ml) adjuk keverés közben -70 °C hőmérsékleten. A kapott oldatot -70 °C-on 4 óra hosszat kevertetjük, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre egy éjszakán át felmelegedni. Az elegyet 100 ml jeges vízhez öntjük, háromszor 200- 20 ml kloroformmal extraháljuk; az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform/metanol elegyével felvesszük, éteres sósavval kezeljük; a kapott anyagot metanolból átkrístályosítjuk: 0,82 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4-fenil-piperazin-l-il]-kinolin-dihidroklorid-hemihidrátot kapunk. Op.: 288-290 °C. Analízis: C2IH24N4022HC1 • 1/2H20 Számított: C: 56,5, H: 6,1, N: 12,6; Talált: C: 56,9, H: 6,0, N: 12,7 30-32. példa A 22. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 4. táblázatban felsorolt vegyületeket. Kiindulási anyagként a megfelelően szubsztituált (II) általános képletű etilidén-vegyületeket használjuk; a 31. példa esetében a reakciót vízfürdőn való melegítéssel teszszíik teljessé. A 30. és 32. példa szerinti vegyületeket oszlop-kromatográfia segítségével tisztítjuk. A kapott (I) általános képletű vegyületeket a 4-es táblázat foglalja össze. 4. táblázat Példaszám R Kapott só Op. °C Analízis % (az elméleti értékek zárójelben találhatók) C H N 30 (aq) képletű HC1, 58,9 6,9 13,1 csoport 272-275° (59,3 6,9 13,0) 31 (au) képletű HC1 • 1/2H,0 53,8 6,3 14,6 csoport 285-288° (53,3 6,5 14,4) 32 (az) képletű 2HC1 ■ 1/2H,0 47,8 6,0 15,1 csoport 260° (47,5 6,4 14,8) 33. példa 33) reakcióvázlat 13,5 g N-[l-(4-benzil-piperazin-l-il)-etilidén]-2-ciano-4,5-dimetoxi-anilint, 4,86 g cink-kloridot 90 ml dimetil-acetamidban oldunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő segítségével 2,5 óra hosszat keverés közben forraljuk. Ezt követően további 0,5, majd 0,2 g cink-klorid adagokat adunk az elegyhez fél, illetőleg másfél óra eltelte után. Az elegyet lehűtjük, 700 ml éterrel, majd kétszer 100-100 ml éterrel kezeljük, a felülúszót elöntjük. A maradékot 100 ml 2n nátriumhidroxid-oldattal és 100 ml metilén-kloridoldattal kezeljük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig kevertetjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk; az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk; 13 g barna színű maradékot kapunk; ezt szilikagélen kromatográfíával tisztítjuk (250 g 9385 Merck). Az eluáláshoz metanol és kloroform 100:0 —» 88:12 arányú elegyét használjuk. 6,95 g tiszta terméket kapunk, amit etanoiban felveszünk, éteres sósavval kezelünk, majd vákuumban bepárolunk. A maradékot metanolból átkristályosítva 4-amino-6,7-dimetoxi-2(4-benzil-piperazin-l-il)-kinolin-dihidro-kiorid-szeszkvihidrátot kapunk. Op.: 260-263°C. Analízis: C22H26N402 • 2HC1 • 11/2H,0 Számított: C: 55,2, H: 6,5, N: 11,7; Talált: C: 54,9, H: 5,9, N: 11,5 34. példa Az előző példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő a 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[6,7-dimetoxi-1.2.3.4- tetrahidroizokinol-2-il]-kinolint. Op.: 226- 227 °C. Kiindulási anyagként a megfelelő l-[6,7~dimetoxi-1.2.3.4- tetrahidroizokinol-2-il]-etilidén vegyületet használjuk, a nyersterméket izopropanolból átkristál)osítjuk. Analízis: C22H25N304 képletre Számított: C: 66,8, N: 6,4, N: 10,6: Talált: C: 66,0, H: 6,3, N: 10,9 35. példa 35) reakcióvázlat 0,11 g klór-hangyasavas 2-metil-propil-észternek 5 ml kloroformmal készült oldatát keverés közben 0,21 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[piperazin-l-il]-kinolinnak 15 ml kloroformmal és 0,22 g trietil-aminnal készült oldatához csepegtetjük 10 °C hőmérsékleten. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, majd 10 ml 10%-os nátríumkarbonátoldatot adunk hozzá. A szerves fázisokat elkülönítjük, a vizes oldatot kétszer 15-15 ml kloroformmal extraháljuk; az egyesített szerves fázisokat lárium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen (25 g Merck 9385) kromatografáljuk, az eluáláshoz metilén-klorid és metanol 100:0 93:7 arányú elegyét használjuk. Ezt követően • (jteres-sósavoldattal kezeljük a kapott anyagot, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 0,065 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4-(2-metil-propoxikarbonilj-piperazin-l-ilj-kinolin-hidroklorid-szeszkvihidrátot kapunk. Op.: 254-256°C. Analízis: C,„H,8N404 ■ HCl • 11/2 H,O képletre Számított: C: 53,2, H:7,l, N: 12,4; " Talált: C: 52,8, H: 6,9, N:12,2 36-39. példák A 35. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket. Kiindulási anyagként a megfelelő klór-hangyasavas-észtert használjuk. A kapott vegyületeket az 5. táblázatban feltüntetett oldószerből kristályosítjuk át. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
