190907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált-4-amino-6,7-dimetoxi-kinolin-származékok előállítására
3 190.907 4 tot tartalmazó vegyületeket az E) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Abban az esetben, ha a reakcióhoz R2NCO általános képletű izocianátot használunk, a reakciót szokásos módon végezhetjük el, így például a reakcióban résztvevő komponenseket néhány óra hosszat (3-6 óra hosszat) megfelelő szerves oldószerben pl. kloroformban kevertetjük. A forralást célszerű kerülni; a kapott terméket szokásos módon különítjük el. Amennyiben kiindulási anyagként R2NHCOCl általános képletű karbamoilkloridot használunk, e vegyületet előállíthatjuk in situ is foszgénből és egy R2NH2 általános képletű aminból. A művelethez a fenti amin sósavas sóját használjuk savmegkötőanyag jelenlétében. Savmegkötőanyagként szerepelhet trietil-amin; a műveletet vízmentes, lehűtött szerves oldószerben, így pl. kloroformban -40 °C-on végezzük. A reakció végén az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni; a felesleges mennyiségű foszgént eltávolítjuk; ezután piperazino-kinolin-oldatot (fentivel azonos oldószerrel készült) adunk lassan, hűtés közben a reakcióelegyhez, majd az elegyet addig kevertetjük, amíg a reakció be nem fejeződik; a kapott terméket szokásos módon különítjük el. 5. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése -COOR3-csoport, az F) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A képletben Q jelentése egy könnyen leszakadó csoport, célszerűen klóratom; a reakciót oly módon végezzük, hogy a komponenseket néhány óra hosszat megfelelő szerves oldószerben, így pl. kloroformban kevertetjük; abban az esetben, ha a Q jelentése klóratom, egy savmegkötőanyagot, így pl. trietil-amint használunk. Általában nem szükséges, hogy a reakcióelegyet melegítsük; a kapott terméket szokásos módon elkülöníthetjük. 6. Ázokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y jelentése nitrogéntartalmú aromás, hetero: ciklusos csoport, a G) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A képletben Q jelentése egy könnyen leszakadó csoport, előnyösen klóratom. A műveletet oly módon végezzük, hogy a reakció-komponenseket (célszerűen visszafolyató hűtő alkalmazásával) egy megfelelő szerves oldószer, így pl. n-butanol jelenlétében forraljuk maximum mintegy 24 óra hosszat; ezt követően a kapott terméket ismert módon különítjük el. A találmány szerinti vegyületeket szokásos módon alakíthatjuk át, így például egy Y általános képletű heterciklusos csoporton a klórszubsztituenst fenoxicsoporttal vagy egy aminocsoporttal helyettesíthetjük fenollal, illetőleg egy aminvegyülettel való reakció révén. E műveletet ismert körülmények között végezzük. Az R3 helyében álló alkenil-metilcsoportot hidroxi-alkil-metilcsoporttá alakíthatjuk át koncentrált kénsavval való kezeléssel. Ez a megoldás is ismeretes. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddícíós sóit hagyományos módon állíthatjuk elő, így pl. a szabad bázist megfelelő savval közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk, majd a keletkező csapadékot (sót) szűréssel elkülönítjük, vagy pedig a reakcióelegyet bepároljuk. Szükség esetén a kapott terméket átkristályosítással tisztítjuk. Ha a találmány szerinti vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, a találmány tárgyához tartozik mind a racém, mind az izomerek előállítása is. Az optikailag aktív izomerek elkülönítését ismert módon végezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületek kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek, a vérnyomást csökkentik; ezt igazolja, hogy spontán magas vérnyomást mutató patkányok és veseeredetű magas vérnyomást mutató kutyák esetében orálisan beadott max. 5 mg/kg csökkenti az állatok vérnyomását. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását az ismert doxazozin és protazozin hatásával hasonlítottuk össze. E vegyületek a 3 511836. és a 4 188 390. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek; képletüket (A) és (B) jelzéssel adtuk meg. A találmány szerinti vegyületek kedvezőbb vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, mint az ismert vegyületek, hatásuk tartósabb, ezenkívül nem mutatnak mellékhatást. A vérnyomáscsökkentő hatást olyan spontán magas vérnyomást mutató patkányokon vizsgáltuk, amelyek szisztolés vérnyomása 200 Hgmm feletti értéket mutatott (szemben a normális 130 Hgmm-rel). A vérnyomás mérése előtt az állatokat 33 °C hőmérsékletű térben tartjuk 20-30 percig, a vérnyomás mérése után orálisan 3 mg/kg dózisban beadjuk a vizsgálati anyagot; a vérnyomásmérést 1,5 és 4 óra eltelte után megismételjük. A mérési eredményeket öt, magas vérnyomással rendelkező patkánynál mért értékre vonatkoztatjuk. Az alább feltüntetett adatok 5 patkánynál mért eredmény átlagát jelentik. Példaszámú vegyület Vérnyomáscsökkenés (%-ban) 1 13 2 32 3 19 4 4 5 25 7 9 8 9 9 10 10 13 11 16 12 25 13 8 14 23 15 17 16 10 17 19 18 15 19 10 20 22 21 11 22 7 23 19 24 21 25 23 26 17 27 17 28 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
