190907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált-4-amino-6,7-dimetoxi-kinolin-származékok előállítására
5 190.907 6 O-, j . . ... Vérnyomáscsökkenés Peldaszámu vegyüld (%)-ban 29 24 30 6 31 12 32 14 33 10 34 42 35 28 36 21 37 15 38 13 39 9 40 24 Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit önmagukban vagy pedig gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal együtt szokásos módon elkészítve, szokásos módon adjuk be. Orális beadásra tablettákat készíthetünk, segédanyagként keményítőt vagy laktózt alkalmazva; kapszulákat állíthatunk elő, amelyek csak a hatóanyagot vagy ezenkívül hígító- 25 anyagot is tartalmaznak; elixíreket, szuszpenziókat készíthetünk, ezek tartalmazhatnak íz- és színezőanyagokat is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket parenterális úton, injekció formájában is beadhatjuk, így például intravénásán, szub- 3C kután vagy intramuszkulárisan. Parenterális beadás céljára steril vizes oldatokat készítünk; ezek egyéb oldott anyagokat, így például sót vagy glükózt is tartalmazhatnak az oldatok izotóniássá való tételére. A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános 35 képletű vegyületeket vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. E készítmények magas vérnyomásban szenvedő betegek kezelésére használhatók. 40 Az (I) általános képletű vegyületeket és e vegyületek sóit magas vérnyomásban szenvedő betegek kezelésére alkalmazzuk; az orálisan vagy parenterálisan beadott napi dózis értéke 1-50 mg az átlagos felnőtt beteg esetében (70 kg). Ezt a mennyiséget 1 dó- 45 zisban vagy 3 részre elosztva adhatjuk be. Az intravénás dózis értéke a napi orális dózis egyötöde és egytizede között van. Egy átlagos felnőtt beteg orális dózisként tablettában vagy kapszula alakjában mintegy 5 1-25 mg hatóanyagot kap. Ettől a dózisértéktől azonban el lehet térni, függően a beteg állapotától és a beadás módjától. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. 10 1. példa 1) reakcióvázlat 0,75 mg l,4-benzodioxán-2-karbonil-kloridot 10 ml kloroformban oldunk, majd az oldatot keverés közben 1,0 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(piperazin-l- 15 il)-kinolinnak 50 ml kloroformmal és 1,06 g trietilaminnal készült oldatához csepegtetjük 5-10 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 5-10 °C hőmérsékleten kevertetjük 1 óra hosszat, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni; ezután egy éjszakán át kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml kloroformban és 50 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk. A kloroformos fázist elkülönítjük, a vizes fázist 50-50 ml kloroformmal kétszer extraháljuk; az extraktumokat egyesítjük, konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot ezután kloroformmal felvesszük, szilikagélen kromatografáljuk (60 g Merck-féle szilikagél 9385); az eluáláshoz kloroform és metanol 100:0 —* 97:3 arányú elegyét használjuk. A tisztított termék kloroformos oldatát éteres sósavval kezeljük, majd vákuumban betöményítjük; a maradékot izopropanolból átkristályosítva 0,028 g 4-amino-2-[4- (l,4-benzodioxán-2-karbonil)-piperazin-l-il]-6,7-dimetoxi-kinolin -hidroklorid-hidrátot kapunk. Op.: 201 °C. Analízis: C24H26N,05 • HC1 • H,0 Számított: C: 57,1, H: 5,8, N: 11,1, Talált: C: 56,7, H: 5,4, N: 11,0 2-11. példa Az 1. példa szerint eljárva állíthatjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (E) általános képletű vegyületeket. A kromatográfiás művelet után a kapott terméket a táblázatban megadott oldószerből kristályosítjuk át. 1. táblázat Az (I) általános képlethez tartozó (!') általános képletű vegyületek Analízis % Példay K tt ó Od °C Kiindulási vegyület + átkristályo- (az elméleti eltérések szám aP° S "" sításhoz használt oldószer zárójelben vannak) C H N 2 (aa) képletű csoport hidroklorid 1/4 hidrát 270° 2-furoilklorid Me OH/Et,0 56,7 5,5 13,5 (56,7 5,6 13,2) 3 (ab) képletű csoport hidroklorid 1/2 hidrát 301° benzoilklorid, MeOH 60,2 5,7 12,7 (60,3 6,0 12,8) 4-C-CH, képletű csoport Ô HC1 ■ 1.5H,0 acetilklorid (i) EtOH 52,1 6,5 14,1 215-220°C (ii) MeOH/EtOH (51,8 5,7 14.2) 5 (ac) képletű csoport HC1,292 °C ciklopentán-karboniklorid 59,8 7,0 13,5 lPA/MeOH4:l (59,9 6,9 13,3) 6 (ad) képletű csoport HC1-0.5 H,0, cinnamoilklorid, 61,8 6,0 12,0 240-241°C‘ EtOH (62,1 6,1 12,1) 7 (af) képletű csoport HC1 ■ 0.5 H,0, 2-naftoilklorid, MeOH/Et,0 64,3 5,8 11,6 300 °C (64,0 5,8 11,5) 4
