190904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbaciklin vegyületek előállítására
5 ■ 90.904 6 Az új karbaciklin-analógok a prosztaciklinekre tipikus tulajdonságokat mutatnak, mint pl. csökkentik a perifériás artériás és koronáriás érellenállást, gátolják a trombocita-aggregálódást és megszüntetik a vérlemezke-trombusokat, myokardiális sejtvédelmet - ezáltal csökkentik a szisztémás vérnyomást anélkül, hogy egyidejűleg a szívlöket-térfogatot és koronáriás vérellátást csökkentenék. Alkalmasak agyvérzés, koronáriás szívbetegségek, koronáriás trombózis, szívinfarktus, perifériás artériás megbetegedések, arteriószklerózis és trombózis, a ZNS-rendszer érszűkületes rohamai profilaxisára és gyógyítására, sokk kezelésére, a hörgőösszehúzódás gátlására, a gyomorsav-kiválasztás gátlására, a gyomor- és bélnyálkahártya sejtvédelmére, a máj és pankreas sejtvédelmére, antiallergiás tulajdonságúak, a tüdő és érrendszeri ellenállás és a tüdő vérnyomásának csökkentésére, a vese vérellátásának elősegítésére, a hemofiltráció dialízisénél heparin helyetti alkalmazásra vagy adjuvánsként, vérplazma-konzervek - különösen vérlemezke-konzervek - konzerválására, szülési fájdalmak csökkentésére, terhességi toxikózis kezelésére, cerebrális vérellátás elősegítésére stb. Az új karbaciklin-származékoknak ezenkívül antiproliferatív és antidiarrogén hatása van. A találmány szerinti eljárással előállított karbaciklin vegyületek egyéb hatóanyagokkal, pl. /3-blokkolószerekkel és diuretikumokkal együtt is használhatók. A vegyületek dózisa 1-1500 ^g/kg/ nap abban az esetben, ha azokat az embergyógyászatban használják. Gyógyszerészeti egységdózisuk 0,01-100 mg. Éber, hipertóniás patkányok 5, 20 és 100 pg/\tg testsúly dózisban végzett injekciózásánál a találmány szerinti vegyületek nagyobb vérnyomáscsökkentő és hosszabb időtartamú hatást fejtenek ki, mint a PGE2 és PGA2, anélkül, hogy a PGE2-höz hasonlóan hasmenést vagy a PGA2-höz hasonlóan kardiális aritmiát okoznának. Elaltatott házinyulakba történő intravénás injektálásnál a találmány szerinti vegyületek a PGE2-höz és PGA,-höz képest erősebb és hosszabban tartó vérnyomáscsökkentést okoznak anélkül, hogy egyéb simaizmú szerveket vagy szervi funkciókat befolyásolnának. Parenterális adagolás esetén steril, injektálható vizes vagy olajos oldatokat használunk. Orális adagolásra például tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak. A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületeket, mint hatóanyagokat, és a szokásos segéd- és hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása.. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok a galenusi gyakorlatban ismert és szokásos segédanyagokkal együtt pl. vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak. 1 1. példa (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-l 8,18,19,19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I, 310 mg 2-{(Z)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3- ilidén}-2-fluoretán-l-ol 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 60,7 mg 55%-os ásványolajas nát-4 rium-hidrid szuszpenziót adunk, és egy órán át argongáz alatt keverjük. 0 °C-ra végzett lehűtés után egy óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 96,6 mg bróm-ecetsav 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 26 órán át 20 °C-on keverjük, 150 ml éterrel hígítjuk és kirázzuk négyszer, egyenként 50 ml 4%-os nátronlúggal. Az extraktum pH-ját 10%-os kénsavval 0 °C-on 3-ra állítjuk be, és azt négyszer, egyenként 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumot 20 ml konyhasóoldattal kirázzuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 305 mg (5Z)-(16RS)-5- fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetrahidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-ll,15-bisz(tetrahidropiranilétert kapunk, melyet a védőcsoportok lehasítása céljából 18 órán át 20 ml 65:35:10 arányú ecetsav/víz/tetrahidrofurán eleggyel keverünk. Toluol hozzáadása mellett bepároljuk, és a maradékot szilikagélen etilacetát 0,1- 1%-os ecetsav oldószereleggyel kromatografáljuk. A címben nevezett vegyület 102 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2955, 2920,1731,1601, 1108, 970/cm. A fenti címvegyülethez szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: la) 2-{(Z)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahidropiran-2- iloxi)-6-[(E)-(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2- iloxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}- 2-fluor-etán-l-ol 128,4 mg nátrium-hidridet (55%-os ásványolajos szuszpenzió alakjában 4 ml dimetoxi-etánban szuszpendálunk, 0 °C-on argongáz alatt hozzácsepegtetjük 791,5 mg foszfon-fluor-ecetsav-trietil-észter 2 ml dimetoxi-etánnal készült oldatát és 1,5 órán át 20 °C-on keverjük, majd hozzácsepegtetjük 775 mg (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-íen-6-inil-biciklo-[3.3.0]oktán-3-on 2 ml dimetoxietánnal készült oldatát, és 22 órán át keverjük. Ezután 8 ml vizet adunk hozzá, háromszor, egyenként 50 ml éterrel kirázzuk, az extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,30 g olajos terméket kapunk, amelyet szilikagélen 1:1 arányú hexánéter eleggyel kromatografálunk. így 500 mg olajos észtert nyerünk, amelyet redukálás céljából 20 ml éterben oldunk, és 0 "C-on órán át 180 mg lítium-alumínium-hidriddel keverünk. Ezután 0,75 ml vizet adunk hozzá, 2 órán át 20 °C-on keverjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/10-90% éter oldószereleggyel kromatografáljuk. Először kevésbé poláros komponensként 195 mg2-{(E7-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(3S, 4RS)-4-metil-3- (tetrahidropiran-2-iloxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0] oktán-3-ilidén}-2-fluoretán-l-olt, és polárosabb komponensként a címben nevezett vegyület 198 mg-ját kapjuk, mindkettőt olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 3425, 2940, 1161, 970/ cm. 2. példa (5E)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 Az 1. példában leírttal analóg módon 180 mg 2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
