190904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbaciklin vegyületek előállítására
3 190.904 4 és valamely vízzel elegyedő oldószer - mint alkohol vagy aceton hozzáadása útján - a szilárd szervetlen só nyerhető. Az aminsók előállítása a szokásos módon történik. Ehhez a karbaciklin-savat például valamely alkalmas oldószerben, mint etanolban, acetonban, dietil-éterben vagy benzolban oldjuk, és ehhez az oldathoz az amin legalább sztöchiometrikus mennyiségét hozzáadjuk. Ilyenkor a só általában szilárd halmazállapotban válik ki, vagy azt az oldószer elpárologtatása után a szokásos módon izoláljuk. A funkcionálisan átalakított -OH csoportok átalakítása az (I) általános képletű vegyületté ismert módszerrel történik. Az éter-védőcsoportok lehasítását például valamely szerves sav, mint pl. ecetsav, propionsav stb. vizes oldatával vagy valamely szervetlen sav, mint sósav vizes oldatával végezzük. Az oldékonyság javítására célszerűen vízzel elegyedő, iners szerves oldószert adunk hozzá. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, mint metanol és etanol, éterek, mint dimetoxi-etán, dioxán és tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofurán alkalmazható. A lehasítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A szililéter-védőcsoportok lehasítása példul tetrabutilammóniumfluoriddal történik. Oldószerként alkalmas például a tetrahidrofurán, dietil-éter, dioxán, metilén-klorid stb. A lehasítást előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az NHR3 amidcsoport R, szubsztituensbe vezetése szakember számára ismert módszerekkel történik. Az (I) általános képletü karbonsavakat (R2=H) először valamely tercier amin, mint például trietilamin jelenlétében klór-hangyasav-izobutil-észterrel a vegyes anhidriddé alakítjuk. A vegyes anhidridnek a megfelelő amid alkálifémsójával vagy ammóniumhidroxiddal (R3=H) végzett reakcióját valamely iners oldószerben vagy oldószerelegyben, mint például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dimetilformamidban, hexametil-foszforsav-triamidban -30 °C és +60 °C közötti, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az NHR, amidcsoport R, szubsztituensbe történő bevezetésének egy további lehetősége abban áll, hogy valamely (I) általános képletű (R2=H) olyan 1- karbonsavat, melyben a szabad hidroxilcsoportok adott esetben átmenetileg védettek, valamely (IV) általános képletű - ahol R, jelentése a fenti - vegyülettel reagáltatunk. Az (I) általános képletű (R, = OH) vegyület (IV) általános képletű izocianáttal végzett reakcióját adott esetben valamely tercier amin, mint például trietil-amin vagy piridin hozzáadásával végezzük. A reakció oldószer alkalmazása nélkül vagy valamely iners oldószerben, előnyösen acetonitrilben, tetrahidrofuránban, acetonban, dimetil-acetamidban, metilén-kloridban, dietil-éterben, toluolban -80 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtható végre. Abban az esetben, ha a kiindulási termék a prosztáncsoportban OH-csoportokat tartalmaz, akkor ezek az OH-csoportok szintén reagálnak. Abban az esetben, ha végül olyan végterméket kívánunk, amelyek a prosztáncsoportban szabad hidroxilcsoportokat tartalmaznak, akkor célszerűen olyan kiindulási termékekből indulunk ki, melyekben ezek a hidroxilcsoportok előnyösen könnyen lehasítható éter- vagy acilcsoportokkal átmenetileg védettek. A (II) általános képletű kiindulási anyagként szolgáló vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy-önmagában ismert módon - valamely (V) általános képletű aldehidet (28 45 770 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat) valamely (VI) általános képletű - ahol D, E és R4 jelentése a fenti - foszfonáttal valamely deprotonálószer, mint például nátrium-hidroxid vagy kálium-terc-butilát jelenlétében (VII) általános képletű (X = H) ketonná, vagy ezt követően valamely brómozószer, mint például N-bróm-szukcinimid jelenlétében valamely (VII) általános képletű (X = Br) ketonná reagáltatunk. A ketocsoport cinkbórhidriddel vagy nátriumbórhidriddel végzett redukciója vagy alkil-magnézium-bromiddal vagy alkil-lítiummal végzett reakciója, majd ezt követő epimer-elválasztás után a (VIII) általános képletű vegyületekhez jutunk. Az észtercsoport kálium-karbonáttal metanolban végzett elszappanosítása, valamint adott esetben a kettőskötés hidrogénezése vagy adott esetben dihidropiránnal végzett éterezése, és ezt követően a brómhidrogénnek például kálium-terc-butiláttal dimetilszulfoxidban végzett lahasítása, vizes ecetsavval végzett ketálhasítás, valamint adott esetben a szabad hidroxicsoportok funkcionális átalakítása - például dihidropiránnal végzett éterezése - a (IX) általános képletű ketont szolgáltatja. Foszfon-fluor-ecetsav-trietil-észterrel vagy foszfon-fluor-ecetsav-trimetil-észterrel végzett olefinezési reakció és ezt követően lítium-alumínium-hidriddel végzett redukció után a (II) általános képletű vegyület kettőskötést illetően izomer vegyületeit k ípjuk meg, melyek adott esetben szétválaszthatok. A (VI) általános képletű foszfonátok előállítása önmagában ismert módon a metil-foszfonsav-dimeti’-észter anionjának valamely (X) általános képletű- mely képletben D, E, R4 jelentése a fenti, és Ry jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport - észterrel történik. A (X) általános képletű észter adott esetben a megfelelő malonsavészter (XI) általános képletű - ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom - halogeniddel végzett alkilezése és ezt követő dekarboxilezés útján állítható elő. A (X) általános képletű észter adott esetben karbonsavból a (XII) általános képletű- ahol D jelentése a fenti - valamely (XI) általános képletű halogeniddel végzett alkilezés és ezt követő észterezés útján is előállítható. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatásúak. Alkalmasak továbbá a trombocita aggregáció gátlására is. Következésképpen az (I) általános képletű új karbaciklin-származékok értékes gyógyszerészeti hatóanyagok. Ezen túlmenően a megfelelő prosztagl indinokkal összehasonlítva, hasonló hatásspektrum mellett nagyobb a specifitásuk és mindenekelőtt jóval tartósabb hatásúak. A PGI,-vel Összehasonlítva nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új prosztagl.mdinok nagy szövetspecifitása simaizmú szervek, mint pl. tengerimalac csípőbél vagy izolált házinyúl légcsővizsgálatánál tűnik ki, ahol sokkal gyengébb st mulálás figyelhető meg, mint a természetes E-, A- vggy F-típusú prosztaglandinok alkalmazása esetén. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
