190902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro- 3-benzazepin-származékok és savaddiciós sóik előállítására 190905- 190905-
fenoxí)-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3- benzazepint hozzáadunk 8,9 g (44,2 mmól) nátriumbisz(2-metoxi-etoxi)-alum{nium-hidrid 70%-os toluolos oldatához, és a reakcióelegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet éterrel meghígítj'uk, 10 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat lassú hozzáadásával a reakciót leállítjuk, majd a vizes fázist a szerves fázistól elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 2,2 g olajat az 1. példában ismertetett eljárás szerint oxalátsóvá alakítjuk. 55%-os hozammal 1,4 g sót kapunk, mely 219 °C-on bomlik. Ezt a sót 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítjuk, 222-223 °C-on bomló 1- (p-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepinoxalátot kapunk. Elemi analízis a Cl7H,9NO ■ (C02H)2 képlet alapján: számított: C% = 66,46, H% = 6,16; talált: C% = 66,20, H% = 6,15. 30. példa a) l-(p-Metoxi-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepin előállítása 15 g (47 mmól) l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-(ptoluolszulfonil)-3-benzazepin, 7 g (57 mmól) p-metoxi-fenol és 15 g (57 mmól) trifenil-foszfin 300 ml benzolban készült, jégfürdőben lehűtött oldatát lassan hozzácsepegtetjük 10 g (57 mmól) dietil-azo-dikarboxilát 100 ml benzolban készült oldatához. A reakcióelegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kiszűrjük belőle a szim-di(etoxi-karbonil)hidrazint. 96%-os hozammal 8 g szim-di(etoxi-karbonil)-hidrazint kapunk, olvadáspontja 130-132 °C. A szűrletet bepároljuk, a kapott olajat szilikagél oszlopon, diklór-metán eluens alkalmazásával kromatografálva tisztítjuk. A kapott tisztított olajat hexánéter elegyből kristályosítjuk, 30%-os hozammal 6 g l-(p-metoxi-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toliK)lszul£onil)-3-benzazepint kapunk, melynek olvadáspontja 84-85 °C. Elemi analízis a C24H25N04S képlet alapján: számított: C% = 68,06, H% = 5,95; talált: C% = 68,13, H% = 5,85. b) l-(p-Metoxi-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-oxalát előállítása 30 ml toluolban oldott 5,0 g (11,8 mmól) l-(p-metoxi-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepint 14,3 g (70,8 mmól) nátrium-bisz(2- metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid 70%-os toluolos oldatához adunk, és szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet éterrel meghígítjuk, 10%-os nátrium-hidroxid lassú hozzácsepegtetésével a reakciót leállítjuk, majd a szerves és a vizes fázisokat egymástól elválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, olajosra pároljuk, majd a kapott olajat az 1. példában ismertetett módon oxalátsóvá alakítjuk. 28%-os hozammal 1,2 g oxalátsót kapunk, mely 186-188 °C-on bomlik. Ezt a sót 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítva szilárd, 201-202 °C-on bomló l-(p-metoxi-fenoxi)-2,3,4,5- tetrahidro-3-benzazepin-oxalátot kapunk. Elemi analízis a CI7H19N02 • (C02H)2 képlet alapján: számított: C% = 63,50, H% = 5,89; talált: C% = 63,22, H% = 5,88. 25 14 31. példa 3-Metil-l -fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepinhidrogén-klorid előállítása 3,9 g (16 mmól), a 28b) példa szerinti eljárással előállított l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin és 1,8 g (18 mmól) trietil-amin 50 ml kloroformban készült, hűtött oldatához lassan hozzáadjuk 1,9 g (18 mmól) etil-klór-formiát 10 ml kloroformban készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A kapott olajat vízzel elkeverjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist híg sósavval, majd nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és bepároljuk. 93%-os hozammal 4,7 g olajat kapunk. A kapott olajat 40 ml THF-ben oldjuk, majd lassan hozzáadjuk 1,7 g (45 mmól) lítium-alumínium-hidrid 100 ml THF-ben készült, hűtött szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten három órán át keverjük, majd lehűtjük, éterrel hígítjuk, és telített ammónium-klorid lassú hozzáadásával leállítjuk a reakciót. Az elegyet szűrjük, nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és bepároljuk. A kapott olajat éteres hidrogén-klorid hozzáadásával hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 69%-os hozammal 3 g sót kapunk, mely 211-214 °C-on bomlik. Ezt a sót 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítva 224-225 °C-on bomló 3-metil-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-kloridot kapunk. Elemi analízis a C|7H,9NO • HC1 képlet alapján: számított: C% = 70,45,H% = 6,96; talált: C% = 70,18, H% = 7,04. 32. példa 3-(2-Amino-l-metil)-etil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(ptrifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dioxalát előállítás 6,5 g (21 mmól) 2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluormetil-fenoxi)-3-benzazepin, 4,5 g (42 mmól) 2-klórpropionamid, 20 g nátrium-hidrogén-karbonát és 0,01 g kálium-jodid 80 ml DMF-ben készült oldatát 85 °C-on 20 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd bepároljuk. A kapott félszilárd anyagot vízzel elkeverjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot kétszer mossuk nátrium-kloriddal telített vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. 8 g olajat nyerünk. A kapott 8 g (21 mmól) olajat 100 ml THF-ben oldjuk, és lassan hozzáadjuk 1,01 g (63 mmól) borán THF-ben készült, jégfürdőben hűtött oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd 70 °C-on még 2 órán át. Ezután az elegyet lehűtjük, 3n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ismét lehűtjük, 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot kétszer mossuk nátrium-kloriddal telített vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 7 g olajat kapunk, melyet az 1. példa szerinti eljárással dioxalátsóvá alakítunk. 79%-os hozammal 9 g dioxalátsót kapunk, melynek bomláspontja 80-90 °C. Ezt az anyagot etilacetát, éter elegyből átkristályosítva 105 °C-on bomló 3-(2-amino-l-metil)-etil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dioxalátot kapunk. 26 190.902 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
