190902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro- 3-benzazepin-származékok és savaddiciós sóik előállítására 190905- 190905-
1 190.902 2 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű l-ariI-oxi-2,3,4,5,-tetrahidro-2-benzazepin-származékok - a képletben Tj"ésY2 azonos, jelentésük hidrogénatom vagy 1-^t szénatomos alkoxicsoport, X jelentése hidrogénatom, m-vagy p-helyzetű halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxK trifluor-metil- vagy nitrocsoport, R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, (3-5 szénatomos)cikloalkil-(l-4 szénatomosjalkilcsoport (1) képletű csoport, (2) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése hidrogénatom, nitro- vagy aminocsoport, és az alkiléncsoport 1-4 szénatomos - vagy (3) általános képletű csoport, amelyben az alkiléncsoport 1-5 szénatomos, R, és R2 azonos vagy eltérő, jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport-és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Benzazepinszármazékok és előállításukra szolgáló eljárások a 4 165 372 és a 4 265 889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, valamint a 2327 számú európai közrebocsátási iratból és az 1 118 688 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból már ismertek. Az ismert vegyületek szerkezete azonban a találmány szerintitől eltérő. Az „alkil” megjelölés telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-, etil-, izopropil-, 2-butilcsoportot jelent, az „alkoxi” megjelölés egyértékű, éteres oxigénkötés révén kapcsolódó alkilcsoporthelyettesítőt jelent, azaz a szabad vegyértékkötés az éter oxigénjéé, lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoport; a „(rövidszénláncú)-alkilcikloalkilcsoport” megjelölésen egy egyértékű, egy 3-5 szénatomos gyűrűt tartalmazó telített szénhidrogéncsoportot, például ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentilcsoportot, és ahhoz kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilcsoportot értünk, melynek szabad vegyértéke a rövidszénláncú-alkilcsoport egy szénatomján található; „halogén” megjelölés alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. A találmány szerinti eljárást a következőkben ismertetjük. Az Y,, Yj, X, R, R, és R2 helyettesítők jelentése, ha más megjelölés nem szerepel, az előzőekben megadott. Egy (II) általános képletű - a képletben R’ jelentése tozil- vagy mezilcsoport - helyettesített benzazepint szokásos módon, például nátrium-bór-hidriddel, (III) általános képletű helyettesített 1-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepfnné redukálunk. A (III) általános képletű vegyületről a tozil- vagy mezilcsoportot alkálifémmel, például nátriummal vagy káliummal folyékony ammóniában vagy etil-alkoholban végzett redukálással vagy bór- vagy alumíniumhidrid-komplexszel végzett redukálással eltávolítjuk, és (IV) általános képletű l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-származékká alakítjuk. A (II) általános képletű vegyület előállítása, (III) általános képletű vegyületté való redukálása és a (III) általános képletű vegyület detozilezése vagy demezilezése (IV) általános képletű vegyületté, ismert eljárások, és szakember számára az ismert szakiroda-2 lom alapján, például Rehman, M. A. és munkatársai [J. Chem. Soe., (C)58. (1967)], valamint Hazebroucq, G. [Ann. Chim., I. 221-254 (1966)] közleményei alapján könnyen elvégezhetők. A (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű halogeniddel reagáltatj uk - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - és a (VI) általános képletű vegyületet nyerjük. A (VI) általános képletű vegyületet (IV) és (V) általános képletű vegyületek nukleofil reakciókörülmények között végzett reagáltatásával kapjuk, mint amilyen a t Williamson-féle éterszintézis, például erős bázis, mint a nátríum-hídroxid, és közömbös oldószer, mint például dimetil-formamid (DMF), dimetil-szulfoxid (DMSO), benzol vagy toluol jelenlétében 0-120 °C hőmérsékleten 2-96 órán át végezzük a reagáltatást. A (VI) általános képletű vegyületet a következő módon is előállíthatjuk. A (III) általános képletű vegyületet (V) általános képletű halogeniddel az előzőekben leírt módon reagáltatjuk. A kapott (VII) általános képletű köztiterméket - a képletben R’ jelentése tozil- vagy mezilcsoport - szokásos körülmények között, közömbös oldószerben, például toluolban 25-70 °C hőmérsékleten, 24-28 órán át a jól ismert redukálószerrel, nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, ezzel a (VII) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyületté detozilezzük vagy demezilezzük. Más eljárás szerint a (III) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű fenollal reagáltatjuk, a 4 216 218 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon. Tehát a (III) és a (IV) általános képletű vegyületeket trifenil-foszfinnal és oldószerrel, például benzollal elegyítjük. A kapott oldathoz dietil-azo-dikarboxilátot adunk. A kapott reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 5-25 °C hőmérsékleten tartjuk 6-30 órán át, mialatt a (VII) általános képletű köztitermék képződik. A (VII) általános képletű köztiterméket ezután nátrium-bisz(2- metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel reagáltatva (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (VI) általános képletű vegyületet ezután szokásos nukleofil reakciókörülmények között Hal-R, általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben Hal jelentése halogénatom; R31-5 szénatomos alkilcsoport, (3-5 szénatomos)cikIoalkil-(l-4 szénatomosjalkilcsoport, (1) képletű vagy (2) általános képletű csoport - amelyben az alkilén-rész 1-4 szénatomos, Z jelentése pedig hidrogénatom, nitro- vagy aminocsoport -, (5) általános képletű csoport -, amelyben R4 jelentése 1^1 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoprotot tartalmazó (2) általános képletű csoport, Z jelentése a fenti -, 1^1 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó -alkilén- CN-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű csoport, és 1-4 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (4) általános képletű csoport. Ily módon a (IX) általános képletű vegyületet nyerjük. Jellemzően a (VI) általános képletű vegyületet a Hal-R3 általános képletű vegyülettel valamely bázisos anyag, például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-karbonát és közömbös oldószer, például DMF, butil-alkohol, aceton, 2-butanon stb. jelenlétében, 70-120 °C hőmérsékleten, reagál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
