190902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro- 3-benzazepin-származékok és savaddiciós sóik előállítására 190905- 190905-
3 190.902 4 tatjuk 24 órán át, ily módon a (VIII) általános képletű vegyületet nyerjük. Ha R3 jelentésében 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy (2) általános képletű csoportot tartalmazó kiindulási anyagot alkalmazunk, a reagáltatást kálium-karbonát vagy nátriumkarbonát jelenlétében 70-120 °C hőmérsékleten 2-24 órán át végezzük. Ily módon (IX) általános képletű, Rj helyén a kiindulási vegyületnek megfelelő jelentésű helyettesítőt tartalmazó vegyületet kapunk. Ha a Hal-Rj általános képletű kiindulási vegyületben Rj jelentése (5) általános képletű csoport, bázisos anyagként például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy trietil-amint használunk, oldószerként például diklór-metilént vagy triklór-metilént alkalmazunk, és a reagáltatást 5-60 °C hőmérsékleten 2-24 órán át folytatjuk. Ily módon a (IX) általános képletű, R3 jelentésében (5) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet nyerjük, amely köztitermékül szolgál a (X) általános képletű - R4 jelentése az előzőekben megadott - vegyület előállításához. Ha a (X) általános képletű vegyület karbonilcsoportját valamely szokásos eljárással, például komplex fém-hidridekkel, mint például a lítium-alumínium-hidriddel metiléncsoporttá redukáljuk, a (XI) általános képletű vegyületet kapjuk, amely a (IX) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan vegyület, amelyben R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy aril-(rövidszénláncú)alkilcsoport, és a (XI) általános képletben R4 jelentése az előzőekben megadott. A (VIII) általános képletű, R3 helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó vegyületet más eljárással is előállíthatjuk. Az (V) általános képletű vegyületet szokásos módon (rövidszénláncú)alkil-halogén-formiáttal, például etil-klór-formiáttal reagáltatjuk, ily módon a (XII) általános képletű vegyületet kapjuk. Ezután a (XII) általános képletű vegyületet szokásos eljárással, például lítium-alumínium-hidrides kezeléssel redukáljuk, így a (XIII) általános képletű, R3 helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó vegyületet nyerjük. Ha a (VI) általános képletű vegyülettel Hal-R, általános képletű halogenidként halogénnel helyettesített alkil-nitrilt, például klór-acetonitrilt reagáltatunk bázisos anyag, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében, megfelelő oldószerben, például DMF-ben, 25-60 °C hőmérséklet-tartományban 1-3 órán át, R, jelenlétében alkilén-CN-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet kapunk, mely a (XV) általános képletű vegyület előállításának köztiterméke. A (XIV) általános képletben az alkiléncsoport 1-5 szénatomos. A (XIV) általános képletű vegyületet valamely szokásos eljárással, például fém.-hidriddel, mint például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-bisz(2- metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel vagy boránnal, közömbös oldószerben, például THF-ben, 25-65 °C hőmérséklet-tartományban 1-3 órán át redukáljuk, ily módon a cianocsoport redukálása révén a (XV) általános képletű vegyületet nyerjük, a képletben az alkiléncsoport 1-5 szénatomos. Ha a (VI) általános képletű vegyületet Hal-R3 általános képletű halogenidként halogénnel helyettesített alkil-aminnal, mely alkil-amín a nitrogénatomon helyettesítőt tartalmazhat vagy helyettesítetlen lehet, reagáltatjuk bázisos anyag, péfdául nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében, oldószeres közegben, például DMF-ben vagy n-butil-alkoholban, 25-80 °C hőmérséklet-tartományban 1-3 órán át, a (XVI) általános képletű vegyületeket nyerjük, mely a (IX) általános képletű vegyületek körébe tartozik, és R3 helyettesítőként (3) általános képletű csoportot tartalmaz, mely csoportban az alkiléncsoport 1-5 szénatomos. Más eljárás szerint egy (VI) általános képletű vegyületet egyenes vagy elágazó szénláncú alkenil-cianiddal - melyben az alkenilcsoport 1-5 szénatomos-, például acetonitrillel reagáltatunk, jellemzően 25-80 °C hőmérséklet-tartományban 1-20 órán át. A telítetlen csoporttal adott addíció révén a (XIV) általános képletű - a képletben az alkiléncsoport 1—4 szénatomos - köztiterméket kapjuk. A (XIV) általános képletű köztiterméket az előzőekben ismertetett eljárás szerint (XV) általános képletű vegyületté redukáljuk. A (XV) és (XIII) általános képletű és az R, és/vagy R, helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületek N-alkil-származekait a szokásos eljárások szerint állítjuk elő, például (1^1 szénatomos)alkil-halogeniddel reagáltatjuk, minek folytán egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített vegyületet nyerünk, melyben legalább R, és R2 egyike 1-4 szénatomos alkilcsoport. Más eljárás szerint a fenti vegyületeket alkil- vagy aril-klór-for-. rriáttal reagáltathatjuk, majd a kapott vegyületet redukáljuk például lítium-alumínium-hidriddel vagy nítrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel. Ily módon olyan vegyületet nyerünk, melyben legalább R, és R2 egyike metilcsoport-Ha Z nitrocsoport, ez a csoport szokásosan alkalmazott redukálószerekkel és szokásos körülmények között, például fémmel és savval kezelve, katalitikus hidrogénezéssel, például platina- vagy palládium-katalizátor jelenlétében vagy fémhidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel aminocsoporttá redukálható. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek emlősök depressziós állapotának kezelésére való alkalmasságát egereken tetrabenazinnal kiváltott ptózis gátlásának képességével igazoljuk [International Journal of Neuropharmacology 8, 73, (1969)], mely vizsgálati eljárás az antidepressziós hatás vizsgálatára szolgáló standard módszer. Az 1. táblázatban néhány, a találmány szerint előállított vegyület egéren vizsgált antidepressziós aktivitását ismertetjük a tetrabenazinnal indukált prózis 5o%-os gátlásához szükséges dózis megadásával. 1. táblázat ED,0, orális ED,,,, i.p. Vegyület (mg/test- (mg/test-sűlykg) súly kg) 7.8- dimetoxi-3-metil-l-fenoxi-2,3,4,5--1 etrahidro-3-benzazepin-oxalát 3,8 -7.8- dimetoxi-1 -fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-oxalát 3,7 0,85 3-(2-aminoetil)-1 -(m-klór-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-dioxalát 7,5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
