190901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190.901 2 D jelentése 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoport, E jelentése -C=C- képletű csoport vagy egy-CH = CR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos 5 alkilcsoport, vagy halogénatom, R4 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése hidroxilcsoport. A találmány szerinti vegyületek a trombociták aggregációját gátló, vérnyomáscsökkentő, koronariás megbetegedések, az ateroszklerozís kezelésére alkalmas gyógyszerek hatóanyagaként alkalmazhatók. A találmány új prosztaciklinszármazékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. A DE-OS 2845 770, 29 00 352, 29 02 442,. 29 04 655, 29 09 088 és 29 12 409 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratokban bizonyos (5E)- és (5Z)-6a-karba-prosztaglandin-E-analógokat írnak le. A találmány szerinti vegyületeknél használt nómenklatúra Morton és Brokaw javaslatán alapszik (J. Org. Chem. 44, 2880 [1979]). A szóban forgó vegyületek szintézisénél a kettős kötés tekintetében mindig kétféle izomer keletkezik, melyeket az (5E) vagy az (5Z) jelölés hozzátételével jellemezhetünk. Az ilyen típusú izomerek szerkezetét a csatolt rajzon szereplő (A) képlet [(5E)-6a-karba-prosztaglandin-I,], illetve (B) képlet [(5Z)-6a-karba-prosztaglandin-I2j szemlélteti. A prosztaciklinek és analóg származékaik vonatkozásában a technika állása igen sok és széles körű ismeretanyagot tartalmaz. így közismert tény, hogy ezen vegyületcsalád biológiai és farmakológiai tulajdonságainál fogva emlősök (az embert is beleértve) kezelésére alkalmas. Gyógyszerként történő alkalmazásuk azonban gyakran nehézségekbe ütközik, mivel a gyógyszerhatás ideje ezeknél a vegyületeknél terápiás szempontból nézve túlságosan rövid. Minden eddigi szerkezetváltoztatás célja az volt, hogy mind a hatás ideje, mind annak szelektivitása növekedjen. Azt találtuk, hogy ha a karbaciklin-molekula 16- helyzetébe egy cikloalkilcsoportot viszünk be, úgy hosszabban tartó hatást, nagyobb szelektivitást és jobb hatásosságot érhetünk el. A találmány szerinti vegyületeknek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatásuk van, ezen túlmenően a trombociták aggregációját és a gyomornedvelválasztást gátolják, végül véredénytágító hatással is rendelkeznek. A találmány az (I) általános képletű karbaciklinszármazékok, és amennyiben az (I) általános képletben R, hidrogénatomot képvisel, úgy ezen vegyületek bázisokkal képezett fiziológiai szempontból elviselhető sóira vonatkozik. Az (I) általános képletben R, jelentése -C általános képletű XOR2 csoport, ahol R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenacilcsoport, vagy R, jelentése egy 10 O II 15 R,-C -NHRj általános képletű csoport, melyben jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport 20 X vagy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-csoport, dihidroxi(l-5 szénatomos)-alkilcsoport vagy hidrogénatom, jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom, A transz -CH=CH- vagy C=C- csoport, W hidroxi-metilén-csoport, melyben a hidn roxilcsoport a- vagy ^-konfigurációban állhat, értéke 1 vagy 2, 25 D jelentése 1^4 szénatomos egyenes szénE láncú alkiléncsoport, jelentése -C=C- képletű csoport vagy egy 30 CH=CR7- általános képletű csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, K jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, R? jelentése hidroxilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek mind (5E)-, mind (5Z)-izomer formában léteznek. 35 Az R, helyettesítő alkilcsoportként valamely egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoportot. Az R2 helyettesítő fenacilcsoportot is jelenthet. 40 R, valamilyen fiziológiai szempontból elviselhető sav maradékát jelenti, nevezetesen az 1-4 szénatomos alkanoilcsoportokat és az 1-4 szénatomos alkánszulfonil-csoportokat, melyek az alábbi savakból származtathatók: hangyasav, ecetsav, propionsav, 45 vajsav, izovajsav és szulfonsavként a metánszulfonsav, etánszulfonsav, izopropánszulfonsav, butánszulfonsav. A W helyettesítőben levő hidroxilcsoport a- vagy /3-konfigurációban állhat. 50 Acilcsoportként az R, helyettesítőnél már felsorolt csoportok jönnek tekintetbe, ezek közül név szerint például az acetilcsoportot, a propionilcsoportot és a butirilcsoportot emeljük ki. Az Rj helyettesítő alkilcsoportként valamely 1-7 55 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot képvisel. Példaképpen a következő csoportokat soroljuk fel: metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil- terc-butil-, pentil-, hexil-, heptilcsoport. A D alkiléncsoport egyenes szénláncú és 1-^1 szén- 60 atomot tartalmazó csoport, mint például metilén-, etilén-, propilén-, tetrametilén-csoport lehet. A szabad savakkal (R2=H) történő sóképzésre mindazokat a szervetlen és szerves bázisokat alkalmazhatjuk, melyeket a szakemberek fiziológiai 2
