190901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 190.901 4 szempontból elviselhető sók képzésére alkalmas bázisként tartanak számon. Például megemlítjük az alkálifém-hidroxidokat, mint például a nátrium-hidroxidot és a kálium-hidroxidot, az alkáliföldfém-hidroxidokat. mint például a kalcium-hidroxidot, az ammóniát és az aminokat, mint például az etanil-amint, a dietanol-amint, a trietanol-amint, az N-metil-glükamint, a morfolint, a trisz(hidroxi-metil)-metilamint és hasonlókat. Az (I) általános képletű karbaciklin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, melyben Rs, W, n, D, E és R, jelentése az előbbiekben megadott, míg B transz állású kettős kötést vagy -CH = CBr- képletű csoportot képvisel, a jelen levő szabad hidroxilcsoportok adott esetben történő megvédése után egy (III) általános képletű Wittig-reagenssel reagáltatunk; b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, valamely (IV) általános képletű vegyületet, melyben R4, R5, A, W, D, E és n jelentése az előbbiekben megadott, a jelen levő szabad hidroxilcsoportok adott esetben történő megvédése után egy (V) általános képletű halogén-ecetsav-származékkal - ebben a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom. R„. alkilcsoport vagy 1^1 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó trialkil-szilil-csoport vagy egy alkálifématom, így nátrium-, kálium- vagy lítiumatom - valamilyen bázis jelenlétében étereztünk, ezt követően az a) vagy a b) eljárással kapott terméket kívánt esetben és tetszőleges sorrendben cisz-transz izomerekre választjuk szét, és/vagy a termékben levő védett hidroxilcsoporto(ka)t felszabadítjuk, vagy a karboxilcsoportot amiddá alakítjuk át, vagy a karboxilcsoportot tartalmazó vegyületből valamilyen fiziológiai szempontból elfogadható bázissal sót képezünk. A (II) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű Wittig-reagensekkel 0 °C-tól 100 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 20 °C-60 °C között, és valamilyen aprotonos oldószerben vagy ilyenek elegyében, előnyösen dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamídban vagy tetrahidrofuránban valósítjuk meg. A (III) általános képletű Wittig-reagenseket a megfelelő foszfóniumsókból metánszulfinil-metil-nátriummal vagy metán-szulfinilkáliummal vagy kálium-terc-butiláttal állítjuk elő dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-szulfoxid-tetrahidrofurán elegyben. Az így kapott Z- és E-konfigurációjú olefinek (5,6-helyzet) elválasztását szokásos módon végezzük, így például oszlopkromatográfiás vagy vékonyréteg-kromatográfiás módszert alkalmazunk. Amennyiben B -CH+CBr- képletű csoportot képvisel, az előbbiekben leírt Wittig-olefinezés során egyidejűleg hidrogén-bromid hasad le és 13,14-acetilénkötés jön létre. A (IV) általános képletű vegyületeket és az (V) általános képletű halogén-ecetsav-származékokat 0 °C-tól 100 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 10 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk egymással, és a reakciót valamilyen aprotonos oldószerben, mint például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban stb., vagy ilyen oldószerek elegyében valósítjuk meg. Bázisként az éterezési reakciókhoz szokásos bázisok jönnek tekintetbe, ezeket a szakemberek jól ismerik. Ilven bázis például a nátrium-hidrid, a kálium tercbutilát, a butil-lítium stb. Amennyiben R, olyan -COOR, általános képletű csoportot képvisel, melyben R, valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoport, ügy ezen észtercsoportot a szakemberek számára ismert módszerekkel lehet kialakítani. Például úgy járunk el, hogy a karboxivegyületet önmagában ismert módon egy diazo-szénh drogénnel reagáltatjuk. A diazo-szénhidrogénekkel végzett észterezés céljából a diazo-szénhidrogént például egy inert oldószerben, így előnyösen dietilé;erben oldjuk, és az oldatot a karboxivegyületnek ugyanezen oldószerrel, vagy más inert oldószerrel, mint például metilén-dikloriddal készült oldatával elegyítjük. A reakció 1-30 perc alatt végbemegy, ezután az oldószer(eke)t eltávolítjuk, és a kapott észtert a szokásos módon tisztítjuk. A reakcióhoz szükséges diazo-alkánok részben ismertek, részben ismert módszerekkel előállíthatok (lásd: Org. Reactions Bd. 8, 389-394. oldal [1954]). Az R, helyén álló -COOR, általános képletű észtercsoportot úgy alakítjuk ki, hogy a karboxilát-aniont a megfelelő alkil-halogeniddel vagy egy Hal-CH,II C-Ar általános képletű halogén-ketonnal reagáltatjuk; az utóbbiban Ar jelentése fenilcsoport. Azokat az (I) általános képletű karbaciklin-származékokat, melyekben R2 = H, a szükséges mennyiségben alkalmazott megfelelő szervetlen bázisokkal semlegesíthetjük, és így azokat sókká alakíthatjuk át. így például, ha a megfelelő savat a sztöchiometrilus mennyiségű bázist tartalmazó vízben oldjuk, majd a vizet elpárologtatjuk, vagy pedig az oldathoz \alamilyen vízzel elegyedő oldószert, mint például ; lkoholt vagy acetont adunk, úgy a szóban forgó savszármazék szilárd, szervetlen sóját kapjuk meg. Az aminokkal képzett sókat a szokásos módon állítjuk elő. Példának okáért a karbaciklinsavat egy alkalmas oldószerben, így például etanolban, acetonban, dietil-éterben vagy benzolban oldjuk, és a szükséges amint legalább sztöchiometrikus mennyiségben hozzáadjuk az előbbi oldathoz. A só ilyenkor rendszerint szilárd alakban kiválik, vagy azt a szokásos módon, az oldószer elpárologtatása révén, ki lehet nyerni. A védőcsoportok közül az acilcsoportot úgy visszük be, hogy az (I) általános képletű vegyületet önmagában véve ismert módon egy karbonsavszármazékkal, így például egy savkloriddal vagy egy savmhidriddel, vagy ezekhez hasonlókkal reagáltatjuk. A funkcionálisan módosított hidroxilcsoport(ok) kiszabadítását - amely az (I) általános képletű vegyületekhez vezet - ismert módon végezzük. így például az éterjellegű védőcsoportok lehasítását vizes üdatban, valamilyen szerves savval, mint például ecetsavval, propionsavval, vagy pedig ugyancsak vizes oldatban egy szervetlen savval, mint például sósavval végezzük. Az oldhatóság növelése érdekében a reakcióelegyhez célszerűen még egy vízzel elegyedő inert szerves oldószert is adunk; az ilyen célra alkalmas szerves oldószer például egy alkohol, így metanol vagy etanol, továbbá valamilyen éter, így dimetoxi-etán, dioxán vagy tetrahidrofurán lehet. A tetrahidrofurán alkalmazása előnyös. Azéterhasí-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
